Nitrone

In chimica organica i nitroni^[1] sono una classe di derivati azotati del carbonile, come lo sono anche le immine e le ossime. In particolare, i nitroni sono N-ossidi di immine.^[2] Sono caratterizzati dalla presenza del gruppo funzionale >C=N(R)⁺–O^– (dove R ≠ H^[3])^[4] e sono quindi composti schematizzabili come R¹R²C=N(R³)⁺–O^–, oppure anche, evidenziando alternativamente il legame dativo, R¹R²C=N(R³)→O.^[5] In ogni caso, sono composti organici di azoto formalmente pentavalente,^[6] come accade per i nitroderivati, i sali di ammonio quaternario, di nitronio e di ossoammonio, i nitrilossidi^[7] (RC≡N⁺−O⁻) e per gli ammino ossidi.

Come per il caso dei composti carbonilici, che possono essere aldeidi e chetoni, i nitroni possono essere distinti in «aldonitroni» (se almeno uno tra R¹ e R² è H) e «chetonitroni» (se R¹ e R² sono entrambi indifferentemente alchili o arili).^[8]

I nitroni, che nel gruppo funzionale hanno l'atomo di azoto con carica formale positiva e ibridato sp²,^[9] sono in tal senso una classe intermedia tra gli ossidi di ammine terziarie R¹R²R³N⁺−O⁻, dove N è ibridato sp³, e i nitrilossidi RC≡N⁺−O⁻, dove N è ibridato sp.

I nitroni non vanno confusi con i nitreni (R–:N:), che sono specie analoghe ai carbeni e ad essi isoelettronici.^[10]

Il nome «nitrone» nacque dalla contrazione di nitrogen ketone ("chetone all'azoto"), dal suggerimento del chimico tedesco Paul Pfeiffer nel 1916,^[11] motivato dalla somiglianza del gruppo >C=N⁺<, con quello dei chetoni >C=O, somiglianza che attualmente viene riconosciuta, dato che l'atomo di azoto positivo e disostituito è isoelettronico all'ossigeno ed anche per avere questi due gruppi lo stesso tipo di risonanza: la coppia elettronica del legame pi greco che si sposta sull'atomo più elettronegativo, lasciando un carbonio elettrofilo.^[12]

I nitroni sono composti notevolmente polari e in condizioni ambiente generalmente si presentano come liquidi o solidi, per lo più solubili in acqua a meno che i sostituenti siano a catena lunga o ingombranti. Pertanto, l'estrazione con solventi organici da soluzioni acquose di nitroni a corta catena è in genere possibile solo con previa saturazione con sale della soluzione stessa.^[13]

Le reciproche posizioni dei gruppi R¹ e R² rispetto a all'atomo di ossigeno e a R³ non sono equivalenti se R¹ ≠ R². Questo comporta in generale la possibilità di avere diastereoisomeri (E) e (Z); gli aldonitroni, ad esempio, hanno isomeri geometrici cis e trans, anche se le barriere energetiche per l'interconversione tra le due forme sono modeste rispetto a quelle degli alcheni: a temperatura ambiente, salvo per la presenza di sostituenti particolarmente ingombranti, le due forme sono in equilibrio:^[14]

(E) ⇄ (Z)

dove una delle forme è di norma prevalente sull'altra. Per gli aldonitroni in molti casi la forma prevalente è quella Z.^[15]

La molecola dei nitroni è un ibrido di risonanza per il quale sono prevedibili 3 forme limite:^[16]

>C⁺−N(R)–O^–   ←→   >C=N⁺(R)–O^–   ←→   >C^––N⁺(R)=O

La prima forma limite è analoga a quella che è sempre presente nella risonanza eterovalente nei composti carbonilici:^[12][17]

>C⁺–O^–   ←→   >C=O

qui ha però un peso leggermente maggiore che nel carbonile perché non comporta la creazione di una nuova separazione di carica nel frammento;^[18] la seconda è quella che più da vicino rappresenta la molecola reale, visto che il legame tra C e N ha sostanzialmente lunghezza vicina a quella del legame doppio (poco maggiore); la terza ha un peso limitato nell'ibrido di risonanza per la sfavorevole dislocazione delle cariche rispetto alle elettronegatività di C e O, ma contribuisce ad alleviare la carica positiva su C, che tuttavia è sostanziale, e contribuisce inoltre ad aumentare l'ordine di legame tra N e O e quindi ad accorciarlo;^[18] tuttavia, pur avendo scarso peso per lo stato fondamentale della molecola, può averne di più allo stato eccitato che è coinvolto negli atti reattivi della molecola stessa.^[16]

In ogni caso, gli estremi (C e O) vengono ad avere cariche parziali opposte, positive su C e negative su O; il fatto che le corrispondenti cariche formali siano collegate tramite risonanza qualifica i nitroni come composti 1,3-dipolari e si comportano, in effetti, da tipici reagenti che danno le cicloaddizioni 1,3-dipolari.^[19] In accordo con questo, i nitroni sono composti molto polari: in molti casi i loro momenti dipolari cadono nell'intervallo 3,37÷3,47 D.^[20]

Da strutture allo stato solido ricavate tramite diffrazione ai raggi X per il nitrone p-Cl−C₆H₄−CH=N⁺(CH₃)−O⁻, considerato rappresentativo,^[20] si riscontra che il legame C=N (doppio in una sola forma limite) è più lungo che nella corrispondente O-metilossima isomera^[21] (130,9 pm contro 126,0 pm) e che il legame ⁺N−O⁻ (doppio in una forma limite) è considerevolmente più corto che nella corrispondente sin-ossima (128,4 pm contro 140,8 pm), dove esso è singolo.^[20] Questo legame N−O, qui con N ibridato sp² e quindi con maggior carattere s, è anche più corto di quello presente nell'N-ossido di trimetilammina (137,8 pm), dove N è ibridato sp³.^[22]

Un approccio alla sintesi dei nitroni consiste nella condensazione di un'idrossilammina N-alchilata (o arilata) con un carbonile (aldeide o chetone), con eliminazione di una molecola di acqua e formazione del doppio legame C=N.^[4] La reazione con aldeidi è spesso piuttosto facile, tanto che in molti casi basta poco più che il semplice mescolamento, mentre quella con i chetoni di struttura paragonabile un po' meno,^[23] come generalmente ci si può attendere dalla diversa reattività di aldeidi e chetoni.^[24]

Il meccanismo è una variante di quello che porta alle ossime nel caso di idrossilammine non alchilate. La reazione avviene essenzialmente in due stadi: 1) attacco nucleofilo del doppietto libero dell'azoto sull'atomo di carbonio del carbonile, con formazione dell'intermedio tetraedrico e 2) eliminazione acido-catalizzata di acqua con formazione del doppio legame C=N:^[25]

R¹R²C=O + :NH(R³)−OH   →   [ R¹R²C(OH)−N(R³)⁺–OH ]   →    R¹R²C=N(R³)⁺–O^– + H₂O

Un ambiente molto acido tende a inibire il primo stadio, dato che in tal caso aumenta la proporzione di atomi di azoto dell'idrossilammina si protonano; d'altro canto, un ambiente poco acido non riesce a catalizzare sufficientemente l'eliminazione di acqua nel secondo stadio. Risulta quindi preferibile condurre queste reazioni a un pH acido intermedio, approssimativamente nell'intervallo 3 - 5.^[25]

Un'altra via per l'ottenimento di nitroni consiste nella ossidazione di idrossilammine acicliche o cicliche aventi l'azoto disostituito (R, Ar), purché abbiano almeno un atomo H presente sul C unito a N. Si tratta di una deidrogenazione (un H tolto al carbonio e un altro all'ossigeno) con conseguente formazione del doppio legame C=N, il che costituisce anche un'ossidazione del carbonio (il suo numero di ossidazione aumenta di due unità, quello dell'ossigeno resta invariato):^[26]

>CH–N(R³)−OH   (-H₂)   →   >C=N(R³)⁺–O^–

Si possono usare diversi agenti ossidanti: in alcuni casi è sufficiente l'ossigeno dell'aria gorgogliata nella soluzione dell'idrossilammina in presenza del complesso cupro-ammoniacale (Cu(NH₃)₄⁺⁺)^[27] come catalizzatore; altri agenti ossidanti, a volte più efficienti, sono l'ossido di mercurio (HgO),^[28] l'acqua ossigenata, il permanganato di potassio (KMnO₄), il ferricianuro di potassio (K₃Fe(CN)₆) e l'idroperossido di t-butile (t-Bu−OOH).^[26]

I metodi basati sulla condensazione del carbonile descritti precedentemente evitano i problemi di selettività posizionale associati con l'ossidazione delle idrossilammine contenenti due serie di idrogeni alfa.^[29]

I nitroni possono essere anche sintetizzati per ossidazione di immine sostituite sull'azoto (N-alchil- o N-arilimmine) con permanganato di potassio, acido m-cloroperbenzoico, o dimetildiossirano in particolari condizioni:^[30][31]

R¹R²C=NR³ + [O]   →   R¹R²C=N(R³)⁺–O^–

Un problema che affligge la sintesi di molti nitroni reattivi è la dimerizzazione per mutua cicloaddizione 1,3-dipolare.^[32] Sperimentalmente si può alleviare questo problema impiegando un eccesso di nitrone oppure aumentando la temperatura di reazione per accentuare il peso del termine entropico (TΔS_r) su quello entalpico (ΔH_r) nella variazione di energia libera della reazione.

I nitroni sono 1,3-dipoli e come tali reagiscono con vari dipolarofili,^[33] in particolare alcheni e alchini, dando cicloaddizioni 1,3-dipolari e formando in ogni caso un eterociclo a cinque termini: isossazolidine o isossazoline, rispettivamente.^[34]

Con gli alcheni la cicloaddizione 1,3-dipolare per formare isossazolidine è strettamente cis-selettiva verso l'olefina.^[35] L'anello dell'isossazolidina così formata può poi essere scisso mediante idrogenazione catalitica (idrogenolisi del legame N−O) per dare β-amminoalcoli.^[36]

Con gli alchini la stessa reazione fornisce isossazoline. Queste possono essere poi aromatizzate ai corrispondenti isossazoli per bromurazione con N-bromosuccinimmide e successivo trattamento con una base, che causa una facile eliminazione di acido bromidrico.^[37]

Nella reazione dei nitroni con gli alchini terminali (R−C≡C-H), ma in presenza di ioduro di rame(I), la formazione dell'intermedio isossazolinico prosegue con una trasposizione (migrazione di O da N a C) per formare β-lattami i quali, con il loro anello a quattro termini (tensione angolare), non sono facili da ottenere per altre vie. Questa è nota anche come reazione di Kinugasa.^[38][39][40]

Sono note anche altre reazioni dei nitroni,^[41] ad esempio le cicloaddizioni [3+3] per formare cicli a sei termini, e le cicloaddizioni [2+2+3] per formare cicli a sette termini.^[35]

I nitroni, analogamente a chetoni e aldeidi, subiscono facilmente l'attacco di nucleofili organometallici (Grignard, alchillitio, etc.) per dare alchilazione sul carbonio alfa all'atomo di azoto; si opera a basse temperature (-40 ° ÷ -60 °C) in solventi eterei; la successiva idrolisi in ambiente acido porta ad idrossilammine. La reazione generale è schematizzabile come segue:^[42][43]

R−MgBr + R¹R²C=N(R³)⁺−O^–   →   RR¹R²C−N(R³)−O−MgBr

RR¹R²C−N(R³)−O−MgBr + HX   →   RR¹R²C−N(R³)–OH + XMgBr

Con reattivi organolitio si opera a temperature più basse, tipicamente a -78 °C, ma lo schema è analogo.

Data la similitudine dei nitroni ai composti carbonilici, aldeidi e chetoni, i carboni in posizione α risultano elettrofili e quelli in β nucleofili.^[44]

I nitroni possono essere deossigenati alle corrispondenti immine per trattamento a caldo con zinco metallico in polvere in etanolo, in presenza di ioduro rameoso:^[45]

R¹R²C=N(R³)⁺−O^– (+ Zn, CuI in EtOH)   →   R¹R2C=N(R3)

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• Ammino ossido
• Trimetilammina N-ossido
• Nitronio
• Ammonio quaternario
• Sali di N-ossoammonio
• Immine
• Isossazolo
• Idrossilammina

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