Vancomycin

Vancomycin
Strukturformel
Masse/Länge Primärstruktur	7 Aminosäuren (teilmodifiziert), 1450 Dalton
Bezeichner
Externe IDs	CAS-Nummer: 1404-90-6
Arzneistoffangaben
ATC-Code	A07AA09 J01XA01
DrugBank	DB00512
Wirkstoffklasse	Glykopeptid-Antibiotikum

Vancomycin ist ein Antibiotikum aus der Wirkstoffgruppe der Glykopeptid-Antibiotika. Es wurde 1955 aus Kulturen von Amycolatopsis orientalis (Streptomyces orientalis) isoliert,^[1] und ab 1980 als wirksame Alternative gegen multiresistente Staphylokokken eingesetzt. Staphylokokken kommen neben Enterokokken häufig in Krankenhäusern als Verursacher nosokomialer Infektionen vor. Vancomycin ist ein Antibiotikum der dritten Linie, das eingesetzt wird, wenn andere Mittel aufgrund von Resistenz nicht mehr wirksam sind. Vom Darm wird es nicht aufgenommen, was man sich bei der antibiotikaassoziierten Kolitis zunutze machen kann.

Vancomycin hemmt den Aufbau der Bakterien-Zellwand, indem es mit den endständigen L-Lysin-D-Alanyl-D-Alanin-Gruppen des bakteriellen Zellwandbestandteils Murein einen Komplex bildet.^[2] Damit blockiert es die Bausteine der Quervernetzung der Zellwand grampositiver Bakterien durch eine Brücke aus fünf Glycinresten (Pentaglycinbrücke/Pentapeptidseitenkette),^[3] sodass bestimmte für die Quervernetzung bedeutsame Bausteine (N-Acetylglucosamin, N-Acetylmuraminsäure) nicht mehr in die wachsende Bakterienzellwand eingebaut werden. Der Wirkmechanismus von Vancomycin als Glycopeptid beruht nicht auf der Bindung an die Transglykosylase.^[4] Da Bakterien einen relativ hohen osmotischen Druck haben, kann die Zellwand ohne die Vernetzung diesem Druck nicht standhalten, und das Bakterium platzt.

Glycosyltransferasen GtfB glycosylieren in Tandemaktion den Präkursor zum wirksamen Vancomycin.^[5]

Die Anwendung von Vancomycin erfolgt als intravenöse Infusion oder Injektion zur Behandlung schwerer Infektionen durch grampositive Erreger, die gegen andere Antibiotika resistent sind (z. B. Oxacillin-resistenter Staphylococcus aureus). Vancomycin galt lange als letzte Hoffnung zur Behandlung lebensbedrohlicher Infektionen durch grampositive kugelförmige Bakterien (Kokken), als Reserveantibiotikum. Diese Hoffnung endete 1987, als Vancomycin-resistente Enterokokken (VRE) in den Krankenhäusern auftraten.

Seit einigen Jahren gilt Linezolid als Reserveantibiotikum (Last line of defense).

Eine weitere Anwendung findet Vancomycin in der perioperativen Antibiotikaprophylaxe, z. B. bei Implantation eines Portkatheters bei gleichzeitig bestehender Neutropenie.

Bei gleichzeitiger Therapie mit Aminoglykosiden, bei Patienten mit instabiler Nierenfunktion, dialysepflichtigen Patienten oder bei hoher Dosierung und längerer Therapiedauer sowie bei schweren Infektionen sind die Serumspiegel (Spitzenspiegel: 30–40 mg/L; Talspiegel: 10–15 mg/L) von Vancomycin zu kontrollieren.^[6]

Insbesondere bei schneller Infusion kann es zu einer generalisierten Rötung der Haut kommen. Dieses wurde bei der Erstbeschreibung 1959 als red man syndrome bezeichnet. Wegen der rassistischen Implikation wurde vorgeschlagen, eine Umbenennung in "Vancomycin-Flush-Reaktion" vorzunehmen. Diese Nebenwirkung lässt sich mit Antihistaminika beherrschen und muss von einer echten Allergie unterschieden werden. Nach einer "Vancomycin-Flush-Reaktion" kann im Notfall Vancomycin mit langsamer Infusion und Histamin-Gabe erneut verwendet werden.^[7] Zusätzlich gibt es echte allergische Reaktionen wie die IgE-vermittelte Typ-I-Hypersensitivität, die verzögerte Typ-II-Hypersensitivität, die lineare, bullöse IgA-Dermatose (LABD) und den medikament-induzierten Ausschlag mit Eosinophilie und Allgemeinsymptomen. Weitere mögliche Nebenwirkungen sind eine Schädigung der Nieren (Nephrotoxizität oder akute interstitielle Nephritis), eine Verschlechterung des Gehörs (Ototoxizität) und Blutbildveränderungen (Neutropenie, Thrombozytopenie).^[8]

Vancomycin wirkt sehr gut bei antibiotikaassoziierter pseudomembranöser Enterocolitis durch Clostridioides difficile. Das im Darm nicht resorbierbare Antibiotikum wird dazu oral verabreicht. Das wesentlich preisgünstigere Metronidazol wurde früher bei der pseudomembranösen Enterocolitis in erster Linie eingesetzt, mit dem es auch weniger Probleme mit Resistenzentwicklungen (Vancomycin-resistente Enterokokken, VRE) gab.

Vancomycin-Resistenz ist zum Teil auf die Expression einer alternativen D-Alanyl:D-Alanin-Ligase zurückzuführen. Dieses alternative Enzym ligiert D-Lactat anstelle von D-Alanin, was zu einem (–OH)- anstelle eines (–NH₂)-Terminus führt. Dadurch wird die Bindung von Vancomycin verhindert und die Vernetzung des Mureins über eine Depsipeptidbindung ermöglicht. Eine andere Art der Resistenzbildung ist die Expression einer D-Ala:D-Ser-Ligase anstelle der D-Ala:D-Ala-Ligase.

Als Auslöser für die Verbreitung Vancomycin-resistenter Enterokokken gilt der Wachstumsbeschleuniger Avoparcin,^[9] der strukturelle Ähnlichkeit zu Vancomycin aufweist. Er wurde bis 1996 in Deutschland in der Tiermast verwendet. Seit 1997 darf Avoparcin in der Europäischen Union nicht mehr als Futtermittelzusatz benutzt werden.^[10]

Das vermehrte Auftreten antibiotikaresistenter Bakterien verlangt nach Innovationen in der Antibiotikaentwicklung. Publizierte Strategien zur Bekämpfung bakterieller Infektionen beinhalten unter anderem den Einsatz von Bakteriophagen,^[11] monoklonalen Antikörpern,^[12][13] antimikrobiellen Peptiden^[14] sowie modifizierten Nanopartikeln.^[15] Eine vielversprechende Strategie zur Entwicklung neuer antibiotischer Substanzen beschäftigt sich mit der strukturellen Modifizierung bereits zugelassener Antibiotika. Verschiedene Forschungsgruppen beschäftigen sich derzeit mit chemischen Modifikationen von Vancomycin, um dessen Wirkung auf antibiotikaresistenten Keimen zu verbessern.

2018 publizierte ein Team der Universität von Queensland von Vancomycin-Modifikationen mit peptidischen elektrostatischen Effektor Sequenzen kombiniert mit lipophilen Membranankern, die die Aktivität des synthetisierten Konjugats gegen MRSA und anderen Gram-positiven Bakterien erhöhen.^[16]

Weitere Forschungsgruppen verfolgen die Modifikation mit einzelnen kationischen Resten, wie quartären Ammonium oder Sulfonium-Verbindungen in Kombination mit lipophilen Gruppen.^[17][18]

Eine Gruppe des Scripps Research Institute beschäftigt sich ebenfalls mit der Überwindung von Vancomycin-Resistenzen. Die unterschiedlichen Ansätze sind in der folgenden Übersichtsarbeit zusammengefasst.^[19]

Im Jahr 2018 entwickelte eine Forschergruppe der Universität von Stanford ein Octa-D-Arginin Vancomycin Konjugat, welches in der Lage war MRSA in Biofilmen und Wundinfektionsmodellen zu neutralisieren.^[20]

2020 wurden die Ergebnisse einer Arbeitsgruppe an der Universitätsklinik Heidelberg veröffentlicht, die zeigen, dass durch eine vergleichsweise einfache Modifikation mit einem kationischen Oligopeptid, bestehend aus sechs Arginin-Einheiten in der Position V_N, auch Vancomycin-resistente Bakterienstämme abgetötet werden können. Gegenüber unmodifiziertem Vancomycin konnte die Aktivität um den Faktor 1000 gesteigert werden.^[21] Der Wirkstoff ist noch in der präklinischen Entwicklung und deshalb noch Jahre von einer möglichen Zulassung entfernt.

2019 und 2021 berichteten Gruppen von Forschern, dass die Modifikation mit einem einzigen Arginin-Rest ebenfalls die Wirkung gegen Gram-negative E. coli Bakterien verbesserte.^[22][23]

Vancomycin wurde von Eli Lilly entwickelt, im Jahr 1955 zum Patent angemeldet^[24] und im gleichen Jahr zunächst in den Vereinigten Staaten als Arzneimittel eingeführt. Arzneilich verwendet wird ausschließlich das wasserlösliche Vancomycinhydrochlorid, entweder als Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung (für die systemische Therapie) sowie als Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen oder als Kapsel (für die topische Therapie).

Vancomycinhaltige Arzneimittel sind unter dem Markennamen Vancocin („Lilly“) und unter dem generischen Namen (Freinamen) auf dem Markt (z. B. Vancomycin CP Lilly seit 1960).

• Red man syndrome

• Nadja Podbregar: Ur-Antibiotikum wiedererweckt: Genmanipulierte Bakterien produzieren die rekonstruierte Urform von Vancomycin und Co. Auf: scinexx.de vom 6. Dezember 2023. Über Palaeomycin. Quelle: doi:10.1038/s41467-023-43451-4 (Nature Communications), Eberhard Karls Universität Tübingen.

• Constanze Wendt, Henning Rüden, Michael Edmond: Vancomycin-resistente Enterokokken: Epidemiologie, Risikofaktoren und Prävention. In: Deutsches Ärzteblatt. (Köln) 95(25), 1998, S. A1604–A1611.
• Dudley H. Williams, Ben Bardsley: Die Vancomycin-Antibiotika und der Kampf gegen resistente Bakterien. In: Angewandte Chemie. 111(9), 1999, S. 1264–1286.
• G. Schulze, W. Schott, G. Hildebrandt: Vancomycin-resistente Enterokokken – Krankenhausküche als Vektor? In: Bundesgesundheitsblatt. 44(7), 2001, S. 732–737.
• F. Dieber, G. Gorkiewicz, J. Kofer: Nachweis von Vancomycin-resistenten Enterokokken in der Tierproduktion der Steiermark. In: Arbeitstagung des Arbeitsgebietes Lebensmittelhygiene. 44, 2003, S. 449–454.
• Brian K. Hubbard, Christopher T. Walsh: Der Aufbau von Vancomycin: so macht es die Natur. In: Angewandte Chemie. 115(7), 2003, S. 752–789.
• Hermann Feldmeier: Antibiotikaresistenz durch widernatürliche Fütterung. In: Naturwissenschaftliche Rundschau. 57(11), S. 632–633.
• A. Simon, N. Gröger, S. Engelhart, G. Molitor, M. Exner, U. Bode, G. Fleischhack: Vancomycin-resistente Enterokokken (VRE) – Übersicht zu Bedeutung, Prävention und Management in der Pädiatrie. In: Hygiene und Medizin. 29(7/8), 2004, S. 259 ff.
• W. Witte, I. Klare, G. Werner: Selective pressure by antibiotics as feed additives. In: Infection. 27 (Suppl 2), 1999, S. 35–38.

1. ↑ Karl Wurm, A. M. Walter: Infektionskrankheiten. In: Ludwig Heilmeyer (Hrsg.): Lehrbuch der Inneren Medizin. Springer-Verlag, Berlin/Göttingen/Heidelberg 1955; 2. Auflage ebenda 1961, S. 9–223, hier: S. 53.
2. ↑ Igor Pochorovski: Synthese von Vancomycinsonden für Activity-Based Protein Profiling in der Google-Buchsuche
3. ↑ K. Aktories, U. Förstermann, F. Hofmann, K. Starke: Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie. 10. Auflage. Elsevier, München 2009, ISBN 978-3-437-42522-6.
4. ↑ William Barry Hugo, S. P. Denyer, Norman A. Hodges, S. P. Gorman: Hugo and Russell's pharmaceutical microbiology. John Wiley & Sons, 2004, ISBN 978-0-632-06467-0 (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche). 
5. ↑ Heather C. Losey, Mark W. Peczuh, Zhong Chen, Ulrike S. Eggert, Steven D. Dong, Istvan Pelczer, Daniel Kahne, Christopher T. Walsh: Tandem action of glycosyltransferases in the maturation of vancomycin and teicoplanin aglycones: novel glycopeptides. In: Biochemistry. Band 40, Nr. 15, 2001, S. 4745–4755, doi:10.1021/bi010050w.
6. ↑ Marianne Abele-Horn: Antimikrobielle Therapie. Entscheidungshilfen zur Behandlung und Prophylaxe von Infektionskrankheiten. Unter Mitarbeit von Werner Heinz, Hartwig Klinker, Johann Schurz und August Stich, 2., überarbeitete und erweiterte Auflage. Peter Wiehl, Marburg 2009, ISBN 978-3-927219-14-4, S. 335–337.
7. ↑ Santiago Alvarez-Arango, S. Michelle Ogunwole, Thomas D. Sequist, Caitlin M. Burk, Kimberly G. Blumenthal: Vancomycin Infusion Reaction — Moving beyond “Red Man Syndrome”. In: New England Journal of Medicine. Band 384, Nr. 14, 8. April 2021, S. 1283–1286, doi:10.1056/NEJMp2031891. 
8. ↑ Vanthida Huang, Nicola A. Clayton, Kimberly H. Welker: Glycopeptide Hypersensitivity and Adverse Reactions. In: Pharmacy. Band 8, Nr. 2, 21. April 2020, S. 70, doi:10.3390/pharmacy8020070, PMID 32326261, PMC 7357119 (freier Volltext) – (mdpi.com [abgerufen am 1. Mai 2021]). 
9. ↑ Avoparcin-Verbot in Deutschland durch BgVV initiiert. BfR, abgerufen am 20. Februar 2011.
10. ↑ A. E. van den Bogaard, N. Bruinsma and E. E. Stobberingh: The effect of banning avoparcin on VRE carriage in The Netherlands. In: Journal of Antimicrobial Chemotherapy. Band 46, Nr. 1. The British Society for Antimicrobial Chemotherapy, 2000, S. 146–148, doi:10.1093/jac/46.1.146 (oup.com [abgerufen am 20. Februar 2011]). 
11. ↑ Shigenobu Matsuzaki, Mohammad Rashel, Jumpei Uchiyama, Shingo Sakurai, Takako Ujihara: Bacteriophage therapy: a revitalized therapy against bacterial infectious diseases. In: Journal of Infection and Chemotherapy. Band 11, Nr. 5, 2005, S. 211–219, doi:10.1007/s10156-005-0408-9. 
12. ↑ Udo Lorenz, Knut Ohlsen, Helge Karch, Michael Hecker, Arnulf Thiede: Human antibody response during sepsis against targets expressed by methicillin resistant Staphylococcus aureus. In: FEMS Immunology & Medical Microbiology. Band 29, Nr. 2, 1. Oktober 2000, S. 145–153, doi:10.1111/j.1574-695X.2000.tb01517.x. 
13. ↑ Michael P. Motley, Kasturi Banerjee, Bettina C. Fries: Monoclonal antibody-based therapies for bacterial infections. In: Current Opinion in Infectious Diseases. Band 32, Nr. 3, Juni 2019, S. 210–216, doi:10.1097/QCO.0000000000000539, PMID 30950853, PMC 7050834 (freier Volltext) – (lww.com [abgerufen am 22. Juli 2022]). 
14. ↑ Jeffrey L. Fox: Antimicrobial peptides stage a comeback. In: Nature Biotechnology. Band 31, Nr. 5, 1. Mai 2013, S. 379–382, doi:10.1038/nbt.2572. 
15. ↑ Nurit Beyth, Yael Houri-Haddad, Avi Domb, Wahid Khan, Ronen Hazan: Alternative Antimicrobial Approach: Nano-Antimicrobial Materials. In: Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine. Band 2015, 16. März 2015, S. e246012, doi:10.1155/2015/246012, PMID 25861355, PMC 4378595 (freier Volltext). 
16. ↑ Mark A. T. Blaskovich, Karl A. Hansford, Yujing Gong, Mark S. Butler, Craig Muldoon: Protein-inspired antibiotics active against vancomycin- and daptomycin-resistant bacteria. In: Nature Communications. Band 9, Nr. 1, Dezember 2018, S. 22, doi:10.1038/s41467-017-02123-w, PMID 29295973, PMC 5750218 (freier Volltext). 
17. ↑ Venkateswarlu Yarlagadda, Padma Akkapeddi, Goutham B. Manjunath, Jayanta Haldar: Membrane Active Vancomycin Analogues: A Strategy to Combat Bacterial Resistance. In: Journal of Medicinal Chemistry. Band 57, Nr. 11, 12. Juni 2014, S. 4558–4568, doi:10.1021/jm500270w. 
18. ↑ Dongliang Guan, Feifei Chen, Yunguang Qiu, Bofeng Jiang, Likun Gong: Sulfonium, an Underestimated Moiety for Structural Modification, Alters the Antibacterial Profile of Vancomycin Against Multidrug‐Resistant Bacteria. In: Angewandte Chemie International Edition. Band 58, Nr. 20, 13. Mai 2019, S. 6678–6682, doi:10.1002/anie.201902210. 
19. ↑ Zhi-Chen Wu, Dale L. Boger: Maxamycins: Durable Antibiotics Derived by Rational Redesign of Vancomycin. In: Accounts of Chemical Research. Band 53, Nr. 11, 17. November 2020, S. 2587–2599, doi:10.1021/acs.accounts.0c00569, PMID 33138354, PMC 7674238 (freier Volltext). 
20. ↑ Alexandra Antonoplis, Xiaoyu Zang, Melanie A. Huttner, Kelvin K. L. Chong, Yu B. Lee: A Dual-Function Antibiotic-Transporter Conjugate Exhibits Superior Activity in Sterilizing MRSA Biofilms and Killing Persister Cells. In: Journal of the American Chemical Society. Band 140, Nr. 47, 28. November 2018, S. 16140–16151, doi:10.1021/jacs.8b08711, PMID 30388366, PMC 6430714 (freier Volltext). 
21. ↑ F. Umstätter, C. Domhan, T. Hertlein, K. Ohlsen, E. Mühlberg, C. Kleist, S. Zimmermann, B. Beijer, K. D. Klika, U. Haberkorn, W. Mier, P. Uhl: Vancomycin Resistance Is Overcome by Conjugation of Polycationic Peptides. In: Angewandte Chemie. Band 59, Nummer 23, 06 2020, S. 8823–8827, doi:10.1002/anie.202002727, PMID 32190958, PMC 7323874 (freier Volltext).
22. ↑ Lewis F. Neville, Itamar Shalit, Peter A. Warn, Marc H. Scheetz, Jiuzhi Sun: In Vivo Targeting of Escherichia coli with Vancomycin-Arginine. In: Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Band 65, Nr. 4, 18. März 2021, S. e02416–20, doi:10.1128/AAC.02416-20, PMID 33468474, PMC 8097466 (freier Volltext). 
23. ↑ Alexandra Antonoplis, Xiaoyu Zang, Tristan Wegner, Paul A. Wender, Lynette Cegelski: Vancomycin–Arginine Conjugate Inhibits Growth of Carbapenem-Resistant E. coli and Targets Cell-Wall Synthesis. In: ACS Chemical Biology. Band 14, Nr. 9, 20. September 2019, S. 2065–2070, doi:10.1021/acschembio.9b00565, PMID 31479234, PMC 6793997 (freier Volltext). 
24. ↑ Patent US3067099A: Vancomycin and method for its preparation. Angemeldet am 16. September 1955, veröffentlicht am 4. Dezember 1962, Anmelder: Eli Lilly Co, Erfinder: Mack H. McCormick, James M. McGuire.‌

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