CDC20

Цикл клеточного деления 20
Доступные структуры
PDB	Поиск ортологов: PDBe, RCSB
Список идентификаторов PDB 4GGA, 4GGC, 4GGD
Идентификаторы
Символ	CDC20 ; CDC20A; bA276H19.3; p55CDC
Внешние ID	OMIM: 603618 MGI: 1859866 HomoloGene: 37459 GeneCards: Ген CDC20
Генная онтология Функция • protein binding • protein C-terminus binding • enzyme binding Компонент клетки • spindle pole • nucleus • nucleoplasm • anaphase-promoting complex • nucleolus • cytoplasm • centrosome • spindle • cytosol • perinuclear region of cytoplasm Биологический процесс • mitotic cell cycle • cell cycle • mitotic nuclear division • mitotic spindle assembly checkpoint • positive regulation of cell proliferation • protein ubiquitination • anaphase-promoting complex-dependent proteasomal ubiquitin-dependent protein catabolic process • positive regulation of synaptic plasticity • regulation of meiosis • regulation of dendrite development • negative regulation of ubiquitin-protein ligase activity involved in mitotic cell cycle • positive regulation of ubiquitin-protein ligase activity involved in mitotic cell cycle • regulation of ubiquitin-protein ligase activity involved in mitotic cell cycle • activation of anaphase-promoting complex activity • positive regulation of synapse maturation Источники: Amigo / QuickGO
Профиль экспрессии РНК
Больше информации
Ортологи
Вид	Человек	Мышь
Entrez	991	107995
Ensembl	ENSG00000117399	ENSMUSG00000006398
UniProt	Q12834	Q9JJ66
RefSeq (мРНК)	NM_001255	NM_023223
RefSeq (белок)	NP_001246	NP_075712
Локус (UCSC)	Chr 1: 43.82 – 43.83 Mb	Chr 4: 118.43 – 118.44 Mb
Поиск в PubMed	Искать	Искать

Белок цикла клеточного деления 20 — регулятор клеточного деления, кодируемый в организме человека геном CDC20^[1][2]. На уровне современных знаний его наиболее важная функция — активация комплекса стимуляции анафазы (APC/C), большого комплекса из 11-13 субъединиц, который инициирует разделение хроматид и вход в анафазу. Белковый комплекс APC/C^Cdc20 имеет две основные нижестоящие цели. Во-первых, он нацелен на разрушение секурина, что позволяет в конечном итоге разрушение когезина и, таким образом, разделение сестринских хроматид. Он также нацелен на S и М-фазы (S/M) циклинов для их разрушения, которое инактивирует S/M циклин-зависимые киназы (Cdk) и позволяет клетке выйти из митоза. Тесно связанный белок, Cdc20homologue-1 (Cdh1) играет вспомогательную роль в клеточном цикле.

Cdc20 действует в качестве регуляторного белка, взаимодействующего со многими другими белками в нескольких точках в клеточном цикле. Это требуется для двух зависимых от микротрубочек процессов: ядерного движения до анафазы и разделения хромосом^[3].

CDC20, вместе с другими белками Cdc, был обнаружен в начале 1970-х годов, когда Хартвелл и его коллеги делали цикл клеточного деления мутантов, в котором не смогли завершить основные события клеточного цикла в штамме дрожжей S. Cerevisiae^[4]. Хартвелл нашёл мутантов, которые не входили в анафазу и, таким образом, не могли завершить митоз; этот фенотип связан с геном Cdc20^[5]. Однако, даже после того как была в конечном итоге выяснена биохимия белка, молекулярная роль Cdc20 оставалась неуловимой до открытия APC/C в 1995 году^[6][7].

Cdc20 является белком, связанным с бета-субъединицей гетеротримерных G белков. Возле своего С-конца она содержит семь повторов WD40^[англ.], которые представляют собой несколько коротких, структурных мотивов около 40 аминокислот, которые часто играют важную роль в связывании с крупными белковыми комплексами. В случае Cdc20, они образуют семилопастной бета пропеллер. Человеческий Cdc20 имеет в длину около 499 аминокислот и содержит по крайней мере четыре сайта фосфорилирования вблизи N-конца. В промежутке между этими сайтами фосфорилирования, которые играют регуляторную роль, находится С-бокс, КEN-бокс, взаимодействующий мотив Mad2, и Cry-бокс. КEN-бокс, а также Cry-бокс, являются важными последовательностями распознавания и деградации комплекса APC/C^Cdh1.

Cdc20, как было выявлено, взаимодействует с:

• ANAPC7^[8][9],
• BUB1B^{[9][10][11][12][13][14]},
• CDC16^{[8][9][12][15]},
• CDC27^{[8][9][12][15][16][17][18]},
• Циклин A1^[19],
• FBXO5^[20],
• HDAC1^[21],
• HDAC2^[21] и
• MAD2L1^{[9][12][14][15][16][17][22][23][24][25][26][27]}.

Самым важным взаимодействием Cdc20 является взаимодействие с комплексом стимуляции анафазы. APC/С — большая убиквитинлигаза Е3, которая вызывает переход от метафазы к анафазе выбранных белков для деградации. Двумя основными целями в APC/C являются циклины S/M и белок секурин. S/M циклины активируют циклин-зависимые киназы (Cdk), которые имеют широкий спектр нижестоящих эффектов, руководящих работой клетки путём митоза. Они должны быть деградированы для клеток, выходящих в митоз. Секурин — белок, который подавляет сепаразу, которая, в свою очередь ингибирует кохезин — белок, который содержит совместно сестринские хроматиды. Таким образом, для того, чтобы прогрессировать анафазе, секурин должен быть заблокирован, чтобы кохезин мог расщеплять сепаразу. Эти процессы зависят как от APC/C, так и Cdc20: Когда Cdk фосфорилируют APC/C, Cdc20 может связываться и активировать его, что позволяет как деградацию Cdk, так и расщепление кохезина. Активность APC/C зависит от Cdc20 (и Cdh1), потому что Cdc20 часто связывает субстраты APC/C напрямую^[28]. На самом деле, считается, что Cdc20 и Cdh1 — рецепторы для мотивов KEN-бокса и D-бокса в субстратах^[29]. Тем не менее, этой последовательности, как правило, недостаточно для убиквитинирования и деградации; многое ещё предстоит узнать о том, как Cdc20 связывает его субстраты.

Комплекс APC/C^Cdc20 регулирует себя таким образом, что он присутствует в течение соответствующего времени клеточного цикла. Для того, чтобы Cdc20 связывал APC/C, конкретные субъединицы APC/C должны быть фосфорилированы Cdk1 (среди других Cdk). Поэтому, когда Cdk активирует высокий митоз, и клетки готовы войти в анафазу и выйти в митоз, комплекс APC/C^Cdc20 активирован. После активации, комплекс APC/C^Cdc20 способствует деградации Cdk путём инактивации S/M циклина. Деградация Cdk характеризуется более низким уровнем фосфорилирования APC/C и, таким образом, более низкой степенью связывания Cdc20. Таким образом, комплекс APC/C^Cdc20 инактивирует себя к концу митоза^[30]. Однако, поскольку клетка не сразу входит в клеточный цикл, Cdk не может быть немедленно реактивирован. Несколько отличнные механизмы ингибирования Cdk в G1: белки ингибиторов Cdk экспрессируются, и экспрессия гена циклина подавляется. От накопления циклина предохраняет Cdh1^[30].

Cdc20-гомолог 1 (Cdh1) играет вспомогательную роль для Cdc20 в прогрессировании клеточного цикла. Во время активности APC/C^Cdc20, Cdh1 фосфорилируется и не может связываться с APC/C. После метафазы, однако, S/M-Cdk инактивируются APC/C^Cdc20 и Cdh1 может существовать в нефосфорилированном состоянии и связывать APC/C. Это позволяет APC/C продолжать деградацию S/M циклина (и, следовательно, S/M Cdk), пока они не потребуются снова в следующем S-фазе. Как могут S/M циклины снова ввести клетку в митоз? APC/C^Cdc20 не распознаёт G1/S циклины. Их концентрация возрастает во время G1, активации G1/S Cdk, которые, в свою очередь фосфорилируют Cdh1 и постепенно уменьшают ингибицию S/M циклинов^[30].

Cdc20 также часть регуляции контрольной точки веретена деления (SAC). Это гарантирует, что контрольная точка проходит анафазу только тогда, когда центромеры всех сестринских хроматид выстроились в метафазной пластине с правильным соединеникм с микротрубочками. Контрольная точка проходит активной любой одинокий центромер; только тогда, когда все центромеры прикреплены, начнется анафаза. APC/C^Cdc20 является важным объектом SAC, который состоит из нескольких различных белков, в том числе Mad2, Mad3 (BubR1), и Bub3. На самом деле, эти три белка, вместе с Cdc20, вероятно, образуют комплекс митотической контрольной точки (MCC), который ингибирует APC/C^Cdc20, так что анафаза не может начаться преждевременно. Кроме того, Bub1 фосфорилирует и тем самым тормозит Cdc20 непосредственно, в то время как в дрожжевых Mad2 и Mad3, когда они связаны с Cdc20, вызывает автоубиквитинизацию^[31].

Ингибирование ортолога CDC20 fzy-1 посредством РНК-интерференции значительно продлевало жизнь червячка C. elegans. В связи с этим предполагается что, ингибирование CDC20, снижая излишнюю пролиферацию клеток, влияет на механизмы старения.^[32] CDC20 часто сверхэкспрессируется в различных злокачественных опухолях, способствуя их устойчивости как к химиотерапии, так и к радиотерапии.^[33] Поэтому идет поиск фармацевтических препаратов способных эффективно подавлять CDC20. Известно несколько ингибиторов CDC20 потенциально пригодных для лечения рака (например, малая молекула апцин и его аналоги^[34][35], сапонин диосгенин^[англ.] из пажитника,^[36] и куркумин,^[37] среди прочих.