RICTOR
Companheiro insensível à rapamicina do alvo da rapamicina em mamíferos (RICTOR) é uma proteína que em humanos é codificada pelo gene RICTOR. RICTOR e alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR) são componentes de um complexo proteico que integra sinais derivados de nutrientes e fatores de crescimento para regular o crescimento celular.
Companheiro insensível à rapamicina do alvo da rapamicina em mamíferos (RICTOR) é uma proteína que em humanos é codificada pelo gene RICTOR.[3][4]
RICTOR e alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR) são componentes de um complexo proteico que integra sinais derivados de nutrientes e fatores de crescimento para regular o crescimento celular.[4]
Estrutura
[editar | editar código]O gene RICTOR está localizado no cromossomo 5 em 5p13.1 com um comprimento de sequência de 5440 pb, orientado na fita negativa.[5][6] A proteína RICTOR traduzida contém 1709 aminoácidos e está presente no citosol. RICTOR contém poucas regiões conservadas e domínios de função de RICTOR ainda não foram observados.[7] No entanto, usando análise de cromatografia líquida-espectrometria de massas em tandem, 21 locais de fosforilação foram identificados em RICTOR. Desses locais, T1135 demonstrou sofrer fosforilação responsiva ao fator de crescimento via S6K1.[8]
Função
[editar | editar código]RICTOR é uma subunidade do complexo 2 do alvo da rapamicina em mamíferos (mTORC2) que contém mTOR, GβL, RICTOR (esta proteína) e mSIN1 [en].[9]
O alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR) é uma Ser/Thr quinase altamente conservada que regula o crescimento e a proliferação celular.[10]
mTOR pode existir como complexo mTOR 1 (mTORC1 [en]) ou complexo mTOR 2 (mTORC2). RICTOR é um componente chave do mTORC2, que, ao contrário do mTORC1, não é inibido diretamente pela rapamicina. mTORC2, e RICTOR especificamente, demonstraram fosforilar Akt/proteína quinase B [en] (PKB) em SER473. Esta fosforilação ativa Akt/PKB, onde a desregulação de Akt/PKB tem sido implicada no câncer e diabetes.[11]
RICTOR e mTORC2 demonstraram desempenhar um papel essencial no crescimento e desenvolvimento embrionário, talvez devido ao controle que mTORC2 exerce sobre a organização do citoesqueleto de actina.[12]
Regulação
[editar | editar código]Fatores de transcrição FoxO [en] podem ativar a expressão de RICTOR. FoxO demonstrou inibir mTORC1, enquanto ativa Akt através da elevação de RICTOR.[13]
Degradação
[editar | editar código]Perifosina demonstrou interferir na atividade de mTOR degradando seus componentes, como RICTOR.[14]
Interações
[editar | editar código]RICTOR demonstrou interagir com e desempenhar um papel em:
| * KIAA1303,[15] | * MTOR[9][15][16][17][18][19][20] |
| *EGFR | *Fator de crescimento de fibroblastos |
| *Receptor do fator de crescimento nervoso [en] | *Fosforilação de peptidil-tirosina |
| *TOR | *Proteína quinase B [en] |
| *Sinalização mediada por fosfoinositídeo[21] | *Coestimulação de células T[21] |
| *Migração celular[21] | *Organização do citoesqueleto de actina[21] |
Relevância clínica
[editar | editar código]Doenças associadas com mutação no gene RICTOR incluem meningioma do forame magno e siringomielia. A ativação de Akt/PMB também está envolvida no metabolismo da glicose [en] e a ativação de Akt por RICTOR demonstrou mediar o metabolismo da glicose e lipídios.[22] Portanto, a influência de RICTOR e mTORC2 na sinalização de Akt foi associada à resistência à insulina e diabetes tipo 2.
Câncer
[editar | editar código]A ativação de Akt/PMB leva à proliferação e sobrevivência, portanto a superativação da via Akt/PMB por mTORC2 (incluindo RICTOR) está implicada no crescimento canceroso.
No carcinoma colorretal humano, RICTOR demonstrou associação com FBXW7 [en] (fora do mTORC2) para mediar a ubiquitinação de fatores promotores de crescimento ciclina E e c-Myc [en]. Além disso, a sinalização elevada do fator de crescimento pode suprimir a ação ubiquitinizante de RICTOR-FBXW7, resultando no acúmulo de ciclina E e c-Myc e subsequente progressão através do ciclo celular.[23]
Em glioblastoma (GBM), RICTOR (juntamente com EGFR) pode servir como um alvo terapêutico eficaz para silenciamento de RNA [en], levando à diminuição da proliferação celular. O co-silenciamento de RICTOR e EGFR leva ao aumento da sensibilidade a alcaloides e agentes alquilantes. Para uma linhagem celular mutante PTEN particular, o co-silenciamento resultou na erradicação do tumor.[24]
RICTOR demonstrou ser significativamente superexpresso em leiomiossarcomas bem diferenciados. Devido à influência de RICTOR na polimerização de actina, RICTOR poderia desempenhar um papel em permitir a transcrição e subsequente diferenciação nessas células musculares.[25]
As subunidades mTOR RICTOR e RAPTOR mostraram expressão aumentada, que aumentou com o estadiamento do tumor de adenoma hipofisário. Portanto, mTOR, RPTOR e RICTOR foram significativamente correlacionados com o crescimento e invasão de adenomas hipofisários e podem ter um valor preditivo e prognóstico importante nesses pacientes.[26]
Ver também
[editar | editar código]Referências
[editar | editar código]- ↑ «Doenças geneticamente associadas a RICTOR ver/editar referências no wikidata»
- ↑ «Human PubMed Reference:»
- ↑ Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH, Derge JG, Klausner RD, Collins FS, Wagner L, Shenmen CM, Schuler GD, Altschul SF, Zeeberg B, Buetow KH, Schaefer CF, Bhat NK, Hopkins RF, Jordan H, Moore T, Max SI, Wang J, Hsieh F, Diatchenko L, Marusina K, Farmer AA, Rubin GM, Hong L, Stapleton M, Soares MB, Bonaldo MF, Casavant TL, Scheetz TE, Brownstein MJ, Usdin TB, Toshiyuki S, Carninci P, Prange C, Raha SS, Loquellano NA, Peters GJ, Abramson RD, Mullahy SJ, Bosak SA, McEwan PJ, McKernan KJ, Malek JA, Gunaratne PH, Richards S, Worley KC, Hale S, Garcia AM, Gay LJ, Hulyk SW, Villalon DK, Muzny DM, Sodergren EJ, Lu X, Gibbs RA, Fahey J, Helton E, Ketteman M, Madan A, Rodrigues S, Sanchez A, Whiting M, Madan A, Young AC, Shevchenko Y, Bouffard GG, Blakesley RW, Touchman JW, Green ED, Dickson MC, Rodriguez AC, Grimwood J, Schmutz J, Myers RM, Butterfield YS, Krzywinski MI, Skalska U, Smailus DE, Schnerch A, Schein JE, Jones SJ, Marra MA (Dezembro de 2002). «Generation and initial analysis of more than 15,000 full-length human and mouse cDNA sequences». Proc Natl Acad Sci U S A. 99 (26): 16899–903. Bibcode:2002PNAS...9916899M. PMC 139241
. PMID 12477932. doi:10.1073/pnas.242603899
- ↑ a b «Entrez Gene: RICTOR rapamycin-insensitive companion of mTOR»
- ↑ «Gene & protein Summary: RICTOR». EMBL-EBI
- ↑ «Homo sapiens rapamycin-insensitive companion of mTOR, mRNA (cDNA clone IMAGE:5787163), partial cds». UniGene. Cópia arquivada em 27 de setembro de 2018
- ↑ Sparks CA, Guertin DA (2010). «Targeting mTOR: prospects for mTOR complex 2 inhibitors in cancer therapy». Oncogene. 29 (26): 3733–44. PMC 3031870. PMID 20418915. doi:10.1038/onc.2010.139
- ↑ Dibble CC, Asara JM, Manning BD (2009). «Characterization of RICTOR phosphorylation sites reveals direct regulation of mTOR complex 2 by S6K1». Mol. Cell. Biol. 29 (21): 5657–70. PMC 2772744. PMID 19720745. doi:10.1128/MCB.00735-09
- ↑ a b Sarbassov DD, Ali SM, Kim DH, Guertin DA, Latek RR, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Sabatini DM (2004). «RICTOR, a novel binding partner of mTOR, defines a rapamycin-insensitive and raptor-independent pathway that regulates the cytoskeleton». Curr. Biol. 14 (14): 1296–302. Bibcode:2004CBio...14.1296D. PMID 15268862. doi:10.1016/j.cub.2004.06.054
- ↑ Harris TE, Lawrence JC (2003). «TOR signaling». Sci. STKE. 2003 (212). PMID 14668532. doi:10.1126/stke.2122003re15
- ↑ Sarbassov DD, Guertin DA, Ali SM, Sabatini DM (2005). «Phosphorylation and regulation of Akt/PKB by the RICTOR-mTOR complex». Science. 307 (5712): 1098–101. Bibcode:2005Sci...307.1098S. PMID 15718470. doi:10.1126/science.1106148
- ↑ Shiota C, Woo JT, Lindner J, Shelton KD, Magnuson MA (2006). «Multiallelic disruption of the gene RICTOR in mice reveals that mTOR complex 2 is essential for fetal growth and viability». Dev. Cell. 11 (4): 583–9. PMID 16962829. doi:10.1016/j.devcel.2006.08.013
- ↑ Chen CC, Jeon SM, Bhaskar PT, Nogueira V, Sundararajan D, Tonic I, Park Y, Hay N (2010). «FoxOs inhibit mTORC1 and activate Akt by inducing the expression of Sestrin3 and RICTOR». Dev. Cell. 18 (4): 592–604. PMC 3031984. PMID 20412774. doi:10.1016/j.devcel.2010.03.008
- ↑ Fu L, Kim YA, Wang X, Wu X, Yue P, Lonial S, Khuri FR, Sun SY (2009). «Perifosine inhibits mammalian target of rapamycin signaling through facilitating degradation of major components in the mTOR axis and induces autophagy». Cancer Res. 69 (23): 8967–76. PMC 2789206. PMID 19920197. doi:10.1158/0008-5472.CAN-09-2190
- ↑ a b Jacinto E, Facchinetti V, Liu D, Soto N, Wei S, Jung SY, Huang Q, Qin J, Su B (outubro de 2006). «SIN1/MIP1 maintains RICTOR-mTOR complex integrity and regulates Akt phosphorylation and substrate specificity». Cell. 127 (1): 125–37. PMID 16962653. doi:10.1016/j.cell.2006.08.033
- ↑ Jacinto E, Loewith R, Schmidt A, Lin S, Rüegg MA, Hall A, Hall MN (novembro de 2004). «Mammalian TOR complex 2 controls the actin cytoskeleton and is rapamycin insensitive». Nat. Cell Biol. 6 (11): 1122–8. PMID 15467718. doi:10.1038/ncb1183
- ↑ Frias MA, Thoreen CC, Jaffe JD, Schroder W, Sculley T, Carr SA, Sabatini DM (setembro de 2006). «mSin1 is necessary for Akt/PKB phosphorylation, and its isoforms define three distinct mTORC2s». Curr. Biol. 16 (18): 1865–70. Bibcode:2006CBio...16.1865F. PMID 16919458. doi:10.1016/j.cub.2006.08.001
- ↑ Yang Q, Inoki K, Ikenoue T, Guan KL (outubro de 2006). «Identification of Sin1 as an essential TORC2 component required for complex formation and kinase activity». Genes Dev. 20 (20): 2820–32. PMC 1619946. PMID 17043309. doi:10.1101/gad.1461206
- ↑ Sarbassov DD, Ali SM, Sengupta S, Sheen JH, Hsu PP, Bagley AF, Markhard AL, Sabatini DM (abril de 2006). «Prolonged rapamycin treatment inhibits mTORC2 assembly and Akt/PKB». Mol. Cell. 22 (2): 159–68. PMID 16603397. doi:10.1016/j.molcel.2006.03.029
- ↑ Sarbassov DD, Sabatini DM (novembro de 2005). «Redox regulation of the nutrient-sensitive raptor-mTOR pathway and complex». J. Biol. Chem. 280 (47): 39505–9. PMID 16183647. doi:10.1074/jbc.M506096200
- ↑ a b c d e «PhosphoSite Message»
- ↑ Kumar A, Lawrence JC, Jung DY, Ko HJ, Keller SR, Kim JK, Magnuson MA, Harris TE (2010). «Fat cell-specific ablation of rictor in mice impairs insulin-regulated fat cell and whole-body glucose and lipid metabolism». Diabetes. 59 (6): 1397–406. PMC 2874700. PMID 20332342. doi:10.2337/db09-1061
- ↑ Guo Z, Zhou Y, Evers BM, Wang Q (2012). «RICTOR regulates FBXW7-dependent c-Myc and cyclin E degradation in colorectal cancer cells». Biochem. Biophys. Res. Commun. 418 (2): 426–32. PMC 3278531. PMID 22285861. doi:10.1016/j.bbrc.2012.01.054
- ↑ Verreault M, Weppler SA, Stegeman A, Warburton C, Strutt D, Masin D, Bally MB (2013). «Combined RNAi-mediated suppression of RICTOR and EGFR resulted in complete tumor regression in an orthotopic glioblastoma tumor model». PLOS ONE. 8 (3). Bibcode:2013PLoSO...859597V. PMC 3598699. PMID 23555046. doi:10.1371/journal.pone.0059597
- ↑ Gibault L, Ferreira C, Pérot G, Audebourg A, Chibon F, Bonnin S, Lagarde P, Vacher-Lavenu MC, Terrier P, Coindre JM, Aurias A (2012). «From PTEN loss of expression to RICTOR role in smooth muscle differentiation: complex involvement of the mTOR pathway in leiomyosarcomas and pleomorphic sarcomas». Mod. Pathol. 25 (2): 197–211. PMID 22080063. doi:10.1038/modpathol.2011.163
- ↑ Jia W, Sanders AJ, Jia G, Liu X, Lu R, Jiang WG (Agosto de 2013). «Expression of the mTOR pathway regulators in human pituitary adenomas indicates the clinical course». Anticancer Res. 33 (8): 3123–31. PMID 23898069
Leitura adicional
[editar | editar código]- Cohen D, Scribner R, Clark J, Cory D (1992). «The potential role of custody facilities in controlling sexually transmitted diseases». American Journal of Public Health. 82 (4): 552–6. PMC 1694115. PMID 1546771. doi:10.2105/AJPH.82.4.552
- Ohara O, Nagase T, Mitsui G, et al. (2003). «Characterization of size-fractionated cDNA libraries generated by the in vitro recombination-assisted method». DNA Res. 9 (2): 47–57. PMID 12056414. doi:10.1093/dnares/9.2.47
- Ota T, Suzuki Y, Nishikawa T, et al. (2004). «Complete sequencing and characterization of 21,243 full-length human cDNAs». Nat. Genet. 36 (1): 40–5. PMID 14702039. doi:10.1038/ng1285
- Sarbassov DD, Ali SM, Kim DH, et al. (2004). «Rictor, a novel binding partner of mTOR, defines a rapamycin-insensitive and raptor-independent pathway that regulates the cytoskeleton». Curr. Biol. 14 (14): 1296–302. Bibcode:2004CBio...14.1296D. PMID 15268862. doi:10.1016/j.cub.2004.06.054
- Beausoleil SA, Jedrychowski M, Schwartz D, et al. (2004). «Large-scale characterization of HeLa cell nuclear phosphoproteins». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 101 (33): 12130–5. Bibcode:2004PNAS..10112130B. PMC 514446. PMID 15302935. doi:10.1073/pnas.0404720101
- Jacinto E, Loewith R, Schmidt A, et al. (2004). «Mammalian TOR complex 2 controls the actin cytoskeleton and is rapamycin insensitive». Nat. Cell Biol. 6 (11): 1122–8. PMID 15467718. doi:10.1038/ncb1183
- Kudchodkar SB, Yu Y, Maguire TG, Alwine JC (2006). «Human cytomegalovirus infection alters the substrate specificities and rapamycin sensitivities of raptor- and rictor-containing complexes». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 103 (38): 14182–7. Bibcode:2006PNAS..10314182K. PMC 1599931. PMID 16959881. doi:10.1073/pnas.0605825103
- Jacinto E, Facchinetti V, Liu D, et al. (2006). «SIN1/MIP1 maintains rictor-mTOR complex integrity and regulates Akt phosphorylation and substrate specificity». Cell. 127 (1): 125–37. PMID 16962653. doi:10.1016/j.cell.2006.08.033
- Yang Q, Inoki K, Ikenoue T, Guan KL (2006). «Identification of Sin1 as an essential TORC2 component required for complex formation and kinase activity». Genes Dev. 20 (20): 2820–32. PMC 1619946. PMID 17043309. doi:10.1101/gad.1461206
- Fuchs BC, Finger RE, Onan MC, Bode BP (2007). «ASCT2 silencing regulates mammalian target-of-rapamycin growth and survival signaling in human hepatoma cells». Am. J. Physiol., Cell Physiol. 293 (1): C55–63. PMID 17329400. doi:10.1152/ajpcell.00330.2006
- Pearce LR, Huang X, Boudeau J, et al. (2007). «Identification of Protor as a novel Rictor-binding component of mTOR complex-2». Biochem. J. 405 (3): 513–22. PMC 2267312. PMID 17461779. doi:10.1042/BJ20070540