Integrina
As integrinas são proteínas de adesão presentes na membrana celular inseridas de forma transmembrânica, com uma extremidade externa que se liga a componentes da matriz e outra extremidade que se liga, através da proteína talina à porção do citoesqueleto constituído de actina. Dessa maneira, percebe-se uma comunicação entre a matriz extracelular com o citoplasma através da membrana plasmática (ação que a matriz exerce sobre o citoesqueleto). Um exemplo de mecanismo de ação da integrina é encontrado nas plaquetas importantes na reparação de vasos sanguíneos, para que isso ocorra é necessário a contração da parede vascular, bem como coagulação localizada do sangue. Dentro do vaso sanguíneo lesado, as plaquetas promovem a coagulação intracelular, porém pode acontecer das plaquetas saírem do vaso sanguíneo em virtude da lesão na parede celular. Quando isso ocorre elas se ligam, através das integrinas de suas membranas, à fibronectina e ao fibrinogênio. Além do estancamento processo hemorrágico, as integrinas são importantes para evitar certas doenças genéticas. A doença de Glanzmann é a ausência do receptor celular para o fibrinogênio e leva a hemorragia frequente. A doença denominada deficiência do fator de adesão de leucócitos, é gerada pela ausência de uma das cadeias polipeptídicas das integrinas dos leucócitos, levando a repetidas infecções bacterianas nos pacientes. As integrinas são importantes, também, no reconhecimento de moléculas de sinalização capazes de sinalizar a tradução de mensagens por via de sinalização. Logo as integrinas podem ser consideradas como um modulador chave do compartimento celular. Resultados de estudos mais recentes mostram que para a transdução mecânica ocorrer, a integrina tem que estar na presença de ligantes específicos. A tensão mecânica leva a ativação de ligantes específicos da integrina. Interações entre receptores específicos e diferentes locais de ligação do ligante são capazes de promover a comunicação entre as células. As integrinas são importantes para a transmissão de informações do meio extracelular para o intracelular das células. A integrina está presente na constituição do hemidesmossomo, de modo que esta, une a placa de ancoragem com a fibrinina (proteína presente na lâmina basal). Durante processos inflamatórios ou infecciosos,os leucócitos percorrem o sistema vascular por meio de acontecimentos que envolvem uma série de receptores de adesão e migração.Logo,as integrinas desempenham um papel fundamental nesta cascata,mediando a retenção dos leucócitos no endotélio inflamado e coordenado a transmigração através da membrana basal para permitir o deslocamento ao local da infecção ou inflamação. A diversidade das integrinas e o seu envolvimento em doenças complexas as tornam grandes alvos de terapias e drogas. Apesar da descoberta de inibidores altamente potentes a completa inibição de integrinas não se torna viável uma vez que há redundância na função e o desequilíbrio causado por sua completa inibição. Atualmente já existem diversos antagonistas de integrinas envolvidos em estudos clínicos. Estes podem ser anticorpos humanizados,peptídeos sintéticos e moléculas não peptídicas.Os alvos desses antagonistas são as regiões extracelulares das integrinas e consequentemente,interferem nos sítios de ligação. A adesão celular por parte das integrinas é responsável pelas principais funções na migração, gerando tração ligando substrato extracelular a fibrinogênio, filamentos de actina e miosina organizando redes de sinalização, podendo ativar vias de forma independente agindo em sinergia com outros fatores, por exemplo, receptores de insulina, fatores de crescimento, receptores de VEGF, TGH-β, receptores do HGF e receptores de EGF. Quanto a sinalização, integrinas também estão relacionadas a eventos de ativação do FAK e auto-fosforilação decorrente da adesão celular, ativação de MAPK e RAS (GTPase) relacionados a geração do sinal mitogênico, cooperação na sinalização da via iniciada por EGF e PDGF relacionados com reparação de vasos sanguíneos, alteração de lipídeos aumentando fosfatidilinositol bifosfato na membrana, aumento da concentração de íons de cálcio no citosol que atua na cascata de ERK e ativação do PCK, a adesão celular não ocorre na ausência de integrina já que não há geração de sinal proliferativo.
As integrinas são proteínas de adesão presentes na membrana celular inseridas de forma transmembrânica, com uma extremidade externa que se liga a componentes da matriz e outra extremidade que se liga, através da proteína talina à porção do citoesqueleto constituído de actina. Dessa maneira, percebe-se uma comunicação entre a matriz extracelular com o citoplasma através da membrana plasmática (ação que a matriz exerce sobre o citoesqueleto).[1]
Um exemplo de mecanismo de ação da integrina é encontrado nas plaquetas importantes na reparação de vasos sanguíneos, para que isso ocorra é necessário a contração da parede vascular, bem como coagulação localizada do sangue. Dentro do vaso sanguíneo lesado, as plaquetas promovem a coagulação intracelular, porém pode acontecer das plaquetas saírem do vaso sanguíneo em virtude da lesão na parede celular. Quando isso ocorre elas se ligam, através das integrinas de suas membranas, à fibronectina e ao fibrinogênio.[2]
Além do estancamento processo hemorrágico, as integrinas são importantes para evitar certas doenças genéticas. A doença de Glanzmann é a ausência do receptor celular para o fibrinogênio e leva a hemorragia frequente. A doença denominada deficiência do fator de adesão de leucócitos, é gerada pela ausência de uma das cadeias polipeptídicas das integrinas dos leucócitos, levando a repetidas infecções bacterianas nos pacientes.[3][4]
As integrinas são importantes, também, no reconhecimento de moléculas de sinalização capazes de sinalizar a tradução de mensagens por via de sinalização. Logo as integrinas podem ser consideradas como um modulador chave do compartimento celular.
Resultados de estudos mais recentes mostram que para a transdução mecânica ocorrer, a integrina tem que estar na presença de ligantes específicos. A tensão mecânica leva a ativação de ligantes específicos da integrina. Interações entre receptores específicos e diferentes locais de ligação do ligante são capazes de promover a comunicação entre as células. As integrinas são importantes para a transmissão de informações do meio extracelular para o intracelular das células.[5][6]
A integrina está presente na constituição do hemidesmossomo, de modo que esta, une a placa de ancoragem com a fibrinina (proteína presente na lâmina basal).
Durante processos inflamatórios ou infecciosos,os leucócitos percorrem o sistema vascular por meio de acontecimentos que envolvem uma série de receptores de adesão e migração.Logo,as integrinas desempenham um papel fundamental nesta cascata,mediando a retenção dos leucócitos no endotélio inflamado e coordenado a transmigração através da membrana basal para permitir o deslocamento ao local da infecção ou inflamação.
A diversidade das integrinas e o seu envolvimento em doenças complexas as tornam grandes alvos de terapias e drogas.[7] Apesar da descoberta de inibidores altamente potentes a completa inibição de integrinas não se torna viável uma vez que há redundância na função e o desequilíbrio causado por sua completa inibição.
Atualmente já existem diversos antagonistas de integrinas envolvidos em estudos clínicos.[8] Estes podem ser anticorpos humanizados,peptídeos sintéticos e moléculas não peptídicas.Os alvos desses antagonistas são as regiões extracelulares das integrinas e consequentemente,interferem nos sítios de ligação.
A adesão celular por parte das integrinas é responsável pelas principais funções na migração, gerando tração ligando substrato extracelular a fibrinogênio, filamentos de actina e miosina organizando redes de sinalização, podendo ativar vias de forma independente agindo em sinergia com outros fatores, por exemplo, receptores de insulina, fatores de crescimento, receptores de VEGF, TGH-β, receptores do HGF e receptores de EGF.[5]
Quanto a sinalização, integrinas também estão relacionadas a eventos de ativação do FAK e auto-fosforilação decorrente da adesão celular, ativação de MAPK e RAS (GTPase) relacionados a geração do sinal mitogênico, cooperação na sinalização da via iniciada por EGF e PDGF relacionados com reparação de vasos sanguíneos, alteração de lipídeos aumentando fosfatidilinositol bifosfato na membrana, aumento da concentração de íons de cálcio no citosol que atua na cascata de ERK e ativação do PCK, a adesão celular não ocorre na ausência de integrina já que não há geração de sinal proliferativo.
Referências
- ↑ Giancotti, F. G.; Ruoslahti, E. (13 de agosto de 1999). «Integrin signaling». Science (New York, N.Y.). 285 (5430): 1028–1032. ISSN 0036-8075. PMID 10446041
- ↑ Hynes, Richard O. (20 de setembro de 2002). «Integrins: bidirectional, allosteric signaling machines». Cell. 110 (6): 673–687. ISSN 0092-8674. PMID 12297042
- ↑ Hodivala-Dilke, K. M.; McHugh, K. P.; Tsakiris, D. A.; Rayburn, H.; Crowley, D.; Ullman-Culleré, M.; Ross, F. P.; Coller, B. S.; Teitelbaum, S. (janeiro 1999). «Beta3-integrin-deficient mice are a model for Glanzmann thrombasthenia showing placental defects and reduced survival». The Journal of Clinical Investigation. 103 (2): 229–238. ISSN 0021-9738. PMID 9916135. doi:10.1172/JCI5487
- ↑ Lanza, F.; Stierlé, A.; Fournier, D.; Morales, M.; André, G.; Nurden, A. T.; Cazenave, J. P. (junho 1992). «A new variant of Glanzmann's thrombasthenia (Strasbourg I). Platelets with functionally defective glycoprotein IIb-IIIa complexes and a glycoprotein IIIa 214Arg----214Trp mutation». The Journal of Clinical Investigation. 89 (6): 1995–2004. ISSN 0021-9738. PMID 1602006. doi:10.1172/JCI115808
- ↑ a b Wilhelmsen, Kevin; Litjens, Sandy H. M.; Sonnenberg, Arnoud (abril 2006). «Multiple functions of the integrin alpha6beta4 in epidermal homeostasis and tumorigenesis». Molecular and Cellular Biology. 26 (8): 2877–2886. ISSN 0270-7306. PMC 1446957
. PMID 16581764. doi:10.1128/MCB.26.8.2877-2886.2006
- ↑ Kim, Soo-Hyun; Turnbull, Jeremy; Guimond, Scott (maio 2011). «Extracellular matrix and cell signalling: the dynamic cooperation of integrin, proteoglycan and growth factor receptor». The Journal of Endocrinology. 209 (2): 139–151. ISSN 1479-6805. PMID 21307119. doi:10.1530/JOE-10-0377
- ↑ Carbonell, W. Shawn; DeLay, Michael; Jahangiri, Arman; Park, Catherine C.; Aghi, Manish K. (15 de maio de 2013). «β1 integrin targeting potentiates antiangiogenic therapy and inhibits the growth of bevacizumab-resistant glioblastoma». Cancer Research. 73 (10): 3145–3154. ISSN 1538-7445. PMC 4040366. PMID 23644530. doi:10.1158/0008-5472.CAN-13-0011
- ↑ Smith, Jeffrey W. (junho 2003). «Cilengitide Merck». Current Opinion in Investigational Drugs (London, England: 2000). 4 (6): 741–745. ISSN 1472-4472. PMID 12901235
- FERRAZ F. B. & FERNANDEZ J. H. (2014) Integrinas na adesão, migração e sinalização celular: associação com patologias e estudos clínicos. Revista Científica da FMC, 9, 25-34