Complexo Ragulator-Rag

O complexo Ragulator-Rag é um regulador da sinalização e tráfego lisossômico em células eucarióticas, que desempenha um papel importante na regulação do metabolismo celular e crescimento em resposta à disponibilidade de nutrientes na célula.^[1] O Complexo Ragulator-Rag é composto por cinco subunidades LAMTOR, que trabalham para regular a MAPK e o complexo mTOR 1 [en].^[2] As subunidades LAMTOR formam um complexo com Rag GTPase e v-ATPase, que fica nos lisossomos da célula e detecta a disponibilidade de aminoácidos.^[1] Se o complexo Ragulator recebe sinais de baixa contagem de aminoácidos, ele iniciará o processo de catabolismo da célula. Se houver abundância de aminoácidos disponíveis para a célula, o complexo Ragulator sinalizará que a célula pode continuar a crescer.^[1] As proteínas Ragulator vêm em duas formas diferentes: Rag A/Rag B e Rag C/Rag D. Estas interagem para formar heterodímeros umas com as outras.

Lamtor1
Indicadores
Símbolo	26068
Símbolos alt.	p18
Entrez	55004
OMIM	613510
RefSeq	NM_017907.2
UniProt	Q6IAA8
Outros dados
Locus	Cr. 11 q13.4{{{locus_dado_suplementar}}}

Lamtor2
Indicadores
Símbolo	29796
Símbolos alt.	p14
Entrez	28956
OMIM	610389
RefSeq	NM_014017.3
UniProt	Q9Y2Q5
Outros dados
Locus	Cr. 1 q22{{{locus_dado_suplementar}}}

Lamtor3
Indicadores
Símbolo	15606
Símbolos alt.	MP1
Entrez	8649
OMIM	603296
RefSeq	NM_021970.3
UniProt	Q9UHA4
Outros dados
Locus	Cr. 4 q23{{{locus_dado_suplementar}}}

Lamtor4
Indicadores
Símbolo	33772
Símbolos alt.	c7orf59
Entrez	389541
RefSeq	NM_001008395.3
UniProt	Q0VGL1
Outros dados
Locus	Cr. 7 q22.1{{{locus_dado_suplementar}}}

Lamtor5
Indicadores
Símbolo	17955
Símbolos alt.	HBXIP
Entrez	10542
OMIM	608521
RefSeq	NM_006402.2
UniProt	O43504
Outros dados
Locus	Cr. 1 p13.3{{{locus_dado_suplementar}}}

mTORC1 é um complexo dentro da membrana do lisossomo que inicia o crescimento quando promovido por um estímulo, como fatores de crescimento. Uma GTPase é um componente chave na sinalização celular, e havia, em 2010, quatro complexos RAG descobertos dentro dos lisossomos das células. Em 2008, pensava-se que esses complexos RAG diminuiriam a velocidade da autofagia e ativariam o crescimento celular interagindo com o mTORC1.^[3] No entanto, em 2010, o Ragulator foi descoberto. Os pesquisadores determinaram que a função deste Ragulator era interagir com os complexos RAG A, B, C e D para promover o crescimento celular. Esta descoberta também levou ao primeiro uso do termo complexo "Rag-Ragulator", devido à interação entre estes dois.^[4]

O nível de aminoácidos, o crescimento celular e outros fatores importantes são influenciados pela via do Complexo mTOR 1. Na superfície lisossomal, os aminoácidos sinalizam a ativação das quatro proteínas Rag (RagA, RagB, RagC e RagD) para translocar o mTORC1 para o local de ativação.^[5]

Um estudo de 2014 observou que a AMPK (proteína quinase ativada por AMP) e o mTOR desempenham papéis importantes no gerenciamento de diferentes programas metabólicos. Também foi descoberto que o complexo proteico v-ATPase-Ragulator era essencial para a ativação de mTOR e AMPK. O complexo v-ATPase-Ragulator também é usado como um sensor iniciador para estresse energético e serve como um local de ancoragem endossomal para ativação de AMPK mediada por LKB1, formando o complexo v-ATPase-Ragulator-AXIN/LKB1-AMPK. Isso permite uma alternância entre catabolismo e anabolismo.^[6]

Em 2016, foi estabelecido que RagA e Lamtor4 eram fundamentais para o funcionamento da microglia e regulação da biogênese dentro do lisossomo. Outros estudos também indicam que o complexo Ragulator-Rag interage com proteínas além do mTORC1, incluindo uma interação com v-ATPase, que facilita funções dentro da microglia do lisossomo.^[7]

Em 2017, pensava-se que o Ragulator regulava a posição do lisossomo e interagia com o BORC, um complexo multi-subunidade localizado na superfície da membrana lisossomal.^[8] Tanto o BORC quanto o mTORC1 trabalham juntos na ativação das GTPases para mudar a posição do lisossomo. Concluiu-se que BORC e GTPases competem por um local de ligação na proteína LAMTOR 2 para reposicionar o lisossomo.^[9]

Embora as funções intrincadas do Complexo Ragulator-Rag não sejam totalmente compreendidas, sabe-se que o Complexo Ragulator-Rag se associa ao lisossomo e desempenha um papel fundamental na regulação da sinalização mTOR (alvo da rapamicina em mamíferos).^[10] A sinalização mTOR é sensível às concentrações de aminoácidos no citoplasma da célula, e o complexo Ragulator trabalha para detectar a concentração de aminoácidos e transmitir sinais que ativam, ou inibem, o mTORC1 [en].^[11]

O Ragulator, juntamente com as Rag GTPases e v-ATPases, fazem parte de uma via de identificação de aminoácidos e são necessários para a localização do mTORC1 na superfície do lisossomo. O Ragulator e as v-ATPases residem na superfície lisossomal. As Rag GTPases não podem ser ligadas diretamente ao lisossomo porque carecem das proteínas necessárias para se ligar à sua bicamada lipídica, então as Rag GTPases devem ser ancoradas ao Ragulator.^[12] O Ragulator está ligado à superfície através da v-ATPase.^[13] O Ragulator é uma estrutura cristalizada composta por cinco subunidades diferentes; LAMTOR 1, LAMTOR 2, LAMTOR 3, LAMTOR 4, LAMTOR 5. Existem dois conjuntos de heterodímeros obrigatórios no complexo, LAMTOR 2/3, que fica logo acima de LAMTOR 4/5.^[12] O dímero LAMTOR 1 não tem a mesma estrutura que as outras subunidades. LAMTOR 1 envolve a maior parte dos dois heterodímeros, fornecendo suporte estrutural e mantendo os heterodímeros no lugar. Quando aminoácidos estão presentes, as subunidades são dobradas e posicionadas de tal forma que permitem que as Rag-GTPases sejam ancoradas ao seu local de ancoragem primário de LAMTOR 2/3 no Ragulator.^[12] As Rag-GTPases consistem em dois conjuntos de heterodímeros; RAGs A/B e RAGs C/D. Antes que as Rag-GTPases possam se ligar ao Ragulator, Rag A/B deve ser carregado com GTP via fatores de troca de nucleotídeo de guanina (GEFs), e RAG C/D deve ser carregado com GDP.^[14] Uma vez que as Rag-GTPases estejam ligadas ao complexo regulador, o mTORC1 pode ser translocado para a superfície do lisossomo. Na superfície lisossomal, o mTORC1 então se ligará ao Rheb, mas apenas se o Rheb tiver sido carregado primeiro com um GTP via GEFs.^[13] Se a quantidade de nutrientes e a concentração de aminoácidos forem suficientes, o mTORC1 será ativado.

A membrana lisossomal é a principal área em que o mTORC1 é ativado. No entanto, alguma ativação pode ocorrer no aparelho de Golgi e no peroxissomo.^[15] Em células de mamíferos, GTPase RagA e RagB são heterodímeros com RagC e RagD, respectivamente. Quando aminoácidos suficientes estão presentes, a GTPase RagA/B torna-se ativada, o que leva à translocação do mTORC1 do citoplasma para a superfície do lisossomo, via Raptor. Este processo traz o mTORC1 para uma proximidade suficiente do Rheb para que o Rheb possa (1) causar uma mudança conformacional no mTORC1, levando a um aumento no turnover de substrato, ou (2) induzir a atividade quinase do mTORC1. Rags não contêm sequências de direcionamento de membrana e, como resultado, dependem de todo o Complexo Ragulator-Rag para se ligar ao lisossomo, ativando o mTORC1.^[16]

Enquanto a maioria dos aminoácidos ativa indiretamente o mTORC1 em mamíferos, a leucina tem a capacidade de ativar diretamente o mTORC1 em células que estão esgotadas de aminoácidos. A levedura contém LRS (leucil-tRNA sintetase), que é uma molécula que pode interagir com Rags, ativando diretamente a molécula.^[16]

O complexo consiste em cinco subunidades,^[2] nomeadas LAMTOR 1-5 ( Adaptador endossomal/lisossomal tardio, ativador de mapk e mtor 1), no entanto, várias têm nomes alternativos.

• LAMTOR1
• LAMTOR2
• LAMTOR3 [en] (MAP2K1IP1)
• LAMTOR4 [en]
• LAMTOR5 [en] (HBXIP)