CD74

O CD74 (grupo de diferenciação 74) ou cadeia invariante (Ii), também chamado cadeia gama do antígeno de histocompatibilidade HLA de classe II ou cadeia invariante associada a antígenos HLA-DR, é uma proteína que em humanos está codificada no gene CD74 do cromossomo 5.^[1][2] A cadeia invariante é um polipeptídeo que desempenha um papel essencial na apresentação de antígenos. Intervém na formação e transporte de complexos MHC de classe II-peptídeo para a geração de respostas de células T CD4+.^[3][4] A forma da superfície celular da cadeia invariante é conhecida como CD74. O CD74 é um receptor da superfície celular para a citocina fator inibidor da migração de macrófagos (MIF).^[5]

A proteína MHC de classe II nascente no retículo endoplasmático rugoso (RER) liga-se a um segmento da cadeia invariante (Ii; um trímero) para moldar a fenda para ligação de péptidos e impedir a formação de uma conformação fechada. A cadeia invariante também facilita a exportação de MHC de classe II a partir do RER numa vesícula. O sinal para marcar o destino endossómico encontra-se na cauda citoplasmática da cadeia invariante. Esta funde-se com um endossoma tardio que contém proteínas antigénicas endocitadas (pela via exógena). Ligar-se à cadeia invariante assegura que nenhum péptido antigénico da via endógena que se devia ligar a moléculas MHC de classe I se ligue acidentalmente à fenda das moléculas do MHC de classe II.^[6] A cadeia invariante (Ii) é depois cortada pela catepsina S (catepsina L em células epiteliais tímicas corticais), deixando apenas um pequeno fragmento chamado CLIP que permanece ligado à fenda das moléculas MHC de classe II. O resto da cadeia invariante é degradado.^[6] O CLIP bloqueia a ligação de péptidos até que o HLA-DM interaja com o MHC de classe II, libertando o CLIP, o que permite que outros péptidos se liguem. Nalguns casos, o CLIP dissocia-se sem nenhuma interação molecular a mais, mas noutros casos a ligação ao MHC é mais estável.^[7] O complexo estável MHC de classe II + antígeno é depois apresentado na superfície celular. Sem CLIP, os agregados de MHC de classe II desmontam-se e/ou desnaturam-se nos endossomas e impede-se uma correta apresentação do antígeno.^[8]

A molécula da cadeia invariante Ii (fundida com um vetor viral a uma região conservada do genoma do vírus da hepatite C, HCV) foi testada como adjuvante para uma vacina do HCV numa coorte de 17 voluntários humanos saudáveis. Esta vacina experimental foi bem tolerada e os que receberam a vacina com adjuvante tiveram respostas imunes anti-HCV mais fortes (maior magnitude, amplitude e capacidade proliferativa e células T específicas anti-HCV) comparados com voluntários que receberam a vacina que carecia do adjuvante Ii.^[9] A molécula Ii poderia também ser útil como adjuvante para uma futura vacina da COVID-19, se este efeito potenciador puder demonstrar-se para aplicar os antígenos apropriados.^[10]

Encontra-se em vários tipos de células cancerosas. É um possível alvo na terapia do cancro, por exemplo com o fármaco milatuzumabe.

Os autoanticorpos contra o CD74 foram identificados como promissores biomarcadores no diagnóstico precoce da doença autoimune espondiloartrite axial.^[11]

O receptor CD74 interage com a citocina fator inibidor da migração de macrófagos (MIF) para mediar nalgumas das suas funções.^{[12][13][14][15][16][17]}

O receptor CD74 é expresso na superfície de diferentes tipos celulares. A interação entre a citocina MIF e o seu receptor da membrana celular CD74 ativa vias pró-sobrevivência e proliferativas que protegem contra lesões e promovem a cura em diferentes partes do corpo.^[18]

A cadeia invariante foi descrita primeiramente por Patricia P. Jones, Donal B. Murphy, Derek Hewgill e Hugh McDevitt em Stanford.^[19] A nomenclatura "Ii" procede de um sistema de denominação baseado em Ix (I por Inmune) que era anterior à cunhagem do nome complexo principal de histocompatibilidade (MHC).