Ribociclib
Il ribociclib, commercializzato con il nome di Kisqali, è un farmaco utilizzato per il trattamento di alcuni tipi di tumore al seno. È un inibitore della chinasi, sviluppato da Novartis e Astex Pharmaceuticals. Gli effetti collaterali più comuni includono infezioni, bassi livelli di globuli bianchi, mal di testa, tosse, nausea (sensazione di malessere), vomito, diarrea, costipazione, stanchezza, perdita di capelli ed eruzioni cutanee. È stato approvato per uso medico negli Stati Uniti nel marzo 2017, nell'Unione europea nell'agosto 2017, e nel Regno Unito nel febbraio 2021.
| Ribociclib | |
|---|---|
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| Nomi alternativi | |
| LEE 011 | |
| Caratteristiche generali | |
| Formula bruta o molecolare | C23H30N8O |
| Massa molecolare (u) | 434.548 g·mol−1 |
| Numero CAS | |
| Numero EINECS | 807-111-0 |
| PubChem | 44631912 |
| DrugBank | DBDB11730 |
| SMILES | CN(C)C(=O)C1=CC2=CN=C(N=C2N1C3CCCC3)NC4=NC=C(C=C4)N5CCNCC5 |
| Indicazioni di sicurezza | |
Il ribociclib, commercializzato con il nome di Kisqali, è un farmaco utilizzato per il trattamento di alcuni tipi di tumore al seno.[1] È un inibitore della chinasi,[1] sviluppato da Novartis e Astex Pharmaceuticals.[2]
Gli effetti collaterali più comuni includono infezioni, bassi livelli di globuli bianchi, mal di testa, tosse, nausea (sensazione di malessere), vomito, diarrea, costipazione, stanchezza, perdita di capelli ed eruzioni cutanee.[3]
È stato approvato per uso medico negli Stati Uniti nel marzo 2017,[4][5] nell'Unione europea nell'agosto 2017,[3][6] e nel Regno Unito nel febbraio 2021.[7][8]
Usi medici
[modifica | modifica wikitesto]Negli Stati Uniti, è indicato per il trattamento di adulti con carcinoma mammario avanzato o metastatico positivo al recettore ormonale (HR) e negativo al recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2) in combinazione con un inibitore dell'aromatasi come terapia endocrina iniziale; oppure fulvestrant come terapia endocrina iniziale o in seguito alla progressione della malattia durante la terapia endocrina in donne in postmenopausa o in uomini.[1][4]
Nell'Unione Europea, è indicato per il trattamento di donne con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico, positivo al recettore ormonale (HR) e negativo al recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2), in combinazione con un inibitore dell'aromatasi o fulvestrant come terapia endocrina iniziale, o in donne che hanno ricevuto una precedente terapia endocrina.[3] Nelle donne in pre-menopausa o in perimenopausa, la terapia endocrina deve essere associata a un agonista dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH).[3]
Nel settembre 2024, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha ampliato l'indicazione del ribociclib, in combinazione con un inibitore dell'aromatasi, per il trattamento adiuvante di adulti con carcinoma mammario in fase II e III precoce, positivo al recettore ormonale (HR) e negativo al recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2), ad alto rischio di recidiva.[9] Inoltre, la FDA ha approvato la confezione combinata di ribociclib e letrozolo per la stessa indicazione.[9]
Nel novembre 2024, la Commissione europea ha ampliato l'indicazione del ribociclib, in combinazione con un inibitore dell'aromatasi, per il trattamento adiuvante di adulti con carcinoma mammario in fase iniziale, positivo al recettore ormonale (HR) e negativo al recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2), ad alto rischio di recidiva.[3][10][11]
Effetti collaterali
[modifica | modifica wikitesto]Gli effetti collaterali più comuni riscontrati negli studi sono stati una diminuzione della conta delle cellule ematiche, principalmente neutropenia (nel 75% dei pazienti, rispetto al 5% con placebo), ma anche anemia (18% contro 5%). Sono stati comuni anche disturbi gastrointestinali, ad esempio nausea (52% vs. 29%) e diarrea (35% vs. 22%), così come l'alopecia (33% vs. 16%). Il farmaco aumenta anche l'intervallo QT e gli enzimi epatici (alanina transaminasi, aspartato transaminasi).[1][6]
Gli effetti collaterali più comuni includono infezioni, bassi livelli di globuli bianchi, mal di testa, tosse, nausea, vomito, diarrea, costipazione, stanchezza, perdita di capelli ed eruzioni cutanee.[3] Gli effetti collaterali gravi più comuni includono infezioni, bassi livelli di globuli rossi e bianchi, vomito, esami del sangue anomali per la funzionalità epatica e bassi livelli di fosfato nel sangue (ipofosfatemia).[3]
Interazioni
[modifica | modifica wikitesto]Poiché il ribociclib è metabolizzato principalmente dall'enzima epatico CYP3A4, gli inibitori di questo enzima ne aumentano le concentrazioni nell'organismo e potrebbero potenziare gli effetti collaterali e la tossicità. Esempi di tali inibitori includono il ketoconazolo e farmaci antifungini simili, ritonavir, claritromicina e pompelmo. Al contrario, i farmaci che inducono il CYP3A4, come la rifampicina e l'erba di San Giovanni, possono ridurre le concentrazioni di ribociclib.[1][6]
Il ribociclib stesso è un inibitore da moderato a forte del CYP3A4 e può aumentare le concentrazioni di altri farmaci che condividono questo metabolismo, come è stato dimostrato con il midazolam. Inibisce anche una serie di proteine trasportatrici e potrebbe quindi, in teoria, interferire con la diffusione di altri farmaci nell'organismo. Potrebbe anche amplificare il prolungamento dell'intervallo QT di altri farmaci come gli antiaritmici, la claritromicina e l'aloperidolo.[1][6]
Farmacologia
[modifica | modifica wikitesto]Farmacodinamica
[modifica | modifica wikitesto]Le chinasi dipendenti dalle cicline (CDK) 4 e 6 sono enzimi che hanno dimostrato di promuovere la divisione e la moltiplicazione cellulare sia nelle cellule normali che in quelle tumorali. Molte cellule tumorali hanno mostrato anomalie che aumentano l'attività delle CDK, portando all'inattivazione di alcuni geni oncosoppressori.[12][13]
Quando usato in combinazione con altri farmaci come un inibitore ALK o un inibitore MEK, il ribociclib ha dimostrato di avere un effetto sinergico, con conseguente miglioramento delle risposte.[14][15] Anche in questo caso, ciò è probabilmente il risultato di una “interferenza” tra le vie di segnalazione. Il semplice blocco di una via nella tumorigenesi del cancro può talvolta portare a una “compensazione tumorale”, in cui il tumore compensa la via di segnalazione bloccata utilizzando altre vie per sopravvivere. Bloccando più vie contemporaneamente, si ritiene che il tumore sia meno in grado di compensare e spesso si osserva una maggiore risposta antitumorale. L'utilizzo di ribociclib in combinazione con altri agenti ha dimostrato di ridurre lo sviluppo di resistenza a questi agenti.[12]
Farmacocinetica
[modifica | modifica wikitesto]La percentuale di ribociclib assorbita nell'intestino non è stata determinata. I livelli plasmatici massimi nel sangue vengono raggiunti dopo una-quattro ore; dopo somministrazioni ripetute, le concentrazioni allo stato stazionario vengono raggiunte dopo circa otto giorni. L'assunzione di cibo non ha alcun effetto sui tassi di assorbimento. Una volta nel torrente circolatorio, circa il 70% del ribociclib si lega alle proteine plasmatiche.[1][6]
La sostanza viene metabolizzata principalmente dal CYP3A4 e successivamente da vari enzimi di fase II, dando origine a un gran numero di metaboliti. Quelli con le concentrazioni plasmatiche più elevate nell'uomo sono denominati CCI284 (un prodotto non specificato di N-idrossilazione), LEQ803 (il prodotto di N-demetilazione) e M1 (un glucuronide). Tutti i metaboliti hanno un'attività clinica trascurabile.[1][6]
Il ribociclib ha una leggera tendenza ad accumularsi nell'organismo. Viene eliminato con un'emivita biologica media di 32 ore, principalmente (69%) attraverso le feci, ma anche (23%) attraverso l'urina. Il farmaco immodificato rappresenta il 17% della sostanza nelle feci e il 12% della sostanza nell'urina, mentre il resto è costituito da metaboliti.[1][6]
Chimica
[modifica | modifica wikitesto]Il ribociclib è utilizzato sotto forma di sale succinato. Si tratta di una polvere cristallina da gialla a marrone leggermente igroscopica, solubile in acidi acquosi.[16]
Storia
[modifica | modifica wikitesto]Il ribociclib ha dimostrato un beneficio clinico sulla sopravvivenza globale in tutti e tre gli studi di fase III del programma MONALEESA con diversi tipi di terapia endocrina, indipendentemente dallo stato menopausale o dalla linea di terapia.[17] La Società Europea di Oncologia Medica (ESMO) ha assegnato al farmaco il punteggio più alto nella "Scala di Magnitudo del Beneficio Clinico".[18]
Nello studio clinico rilevante per l'approvazione del farmaco, il ribociclib ha migliorato significativamente la sopravvivenza libera da progressione, vale a dire il periodo di tempo in cui il cancro non è peggiorato. Per i partecipanti che hanno ricevuto placebo più letrozolo, la sopravvivenza libera da progressione è stata in media di 16 mesi, mentre con ribociclib più letrozolo, la sopravvivenza libera da progressione è stata di 25 mesi, secondo l'analisi del gennaio 2017.[6]
Nell'ottobre 2024, il Comitato per i medicinali per uso umano dell'Agenzia europea per i medicinali ha raccomandato una modifica dei termini dell'autorizzazione all'immissione in commercio del ribociclib per aggiungere il trattamento adiuvante delle persone con carcinoma mammario in fase iniziale positivo ai recettori ormonali/negativo al recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano, ad alto rischio di recidiva della malattia.[19] Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio è stata Novartis Europharm Limited.[19]
Nel novembre 2024, la Commissione Europea ha esteso l'autorizzazione all'immissione in commercio per includere l'uso di ribociclib in combinazione con un inibitore dell'aromatasi per il trattamento adiuvante di pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale positivo ai recettori ormonali e negativo al recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano ad alto rischio di recidiva.[20] Il 9 marzo 2026 l'Agenzia italiana del farmaco ha ammesso la rimborsabilità del ribociclib in associazione alla terapia endocrina adiuvante con inibitori dell'aromatasi per il trattamento dei pazienti con tumore al seno in fase iniziale (HR+/HER2-) e ad alto rischio di recidiva.[21][22]
Note
[modifica | modifica wikitesto]- ^ a b c d e f g h i Kisqali- ribociclib tablet, film coated, su DailyMed, 4 maggio 2023. URL consultato il 9 luglio 2023.
- ^ Novartis LEE011 (ribociclib) granted FDA Priority Review for first-line treatment of HR+/HER2- advanced breast cancer, su novartis.com, Novartis, 1° novembre 2016. URL consultato il 27 gennaio 2017 (archiviato dall'url originale il 25 settembre 2018).
- ^ a b c d e f g Kisqali EPAR, su European Medicines Agency (EMA), 31 marzo 2023. URL consultato il 9 luglio 2023.
- ^ a b Kisqali (ribociclib) Tablets, su Food and Drug Administration (FDA), 28 marzo 2017. URL consultato il 9 luglio 2023.
- ^ FDA Clears Novartis Kisqali for Combination Breast Cancer Therapy, su Genetic Engineering and Biotechnology News, 14 marzo 2017. URL consultato il 9 luglio 2023.
- ^ a b c d e f g h Kisqali: EPAR – Product Information (PDF), su ema.europa.eu, European Medicines Agency, 31 agosto 2017. URL consultato l'8 settembre 2017 (archiviato dall'url originale il 18 giugno 2018).
- ^ Thousands of breast cancer patients to have routine access to NICE-approved drug combination, su NICE. URL consultato l'8 marzo 2021 (archiviato dall'url originale il 15 marzo 2021).
- ^ Life-extending drug for incurable breast cancer approved for NHS use, su The Guardian, 26 febbraio 2021. URL consultato l'8 marzo 2021.
- ^ a b FDA approves ribociclib with an aromatase inhibitor and ribociclib and letrozole co-pack for early high-risk breast cancer, su Food and Drug Administration (FDA), 17 settembre 2024. URL consultato il 15 ottobre 2024 (archiviato dall'url originale il 17 settembre 2024).
- ^ Kisqali - opinion on variation to marketing authorisation, su European Medicines Agency (EMA), 17 ottobre 2024. URL consultato il 27 novembre 2024.
- ^ Novartis Kisqali receives European Commission approval in a broad population of patients with HR+/HER2- early breast cancer at high risk of recurrence, su Novartis. URL consultato il 27 novembre 2024.
- ^ a b Samson K, LEE011 CDK Inhibitor Showing Early Promise in Drug-Resistant Cancers, in Oncology Times, vol. 36, n. 3, 2014, pp. 39–40, DOI:10.1097/01.COT.0000444043.33304.c1.
- ^ Kim S, Loo A, Chopra R, Caponigro G, Huang A, Vora S, Parasuraman S, Howard S, Keen N, Sellers W, Brain C, Abstract PR02: LEE011: An orally bioavailable, selective small molecule inhibitor of CDK4/6- Reactivating Rb in cancer, in Molecular Cancer Therapeutics, vol. 12, 11_Supplement, 2014, pp. PR02, DOI:10.1158/1535-7163.TARG-13-PR02.
- ^ Sosman JA, Kittaneh M, Lolkema MP, Postow MA, Schwartz G, Franklin C, Matano A, Bhansali S, Parasuraman S, Kim K, A phase 1b/2 study of LEE011 in combination with binimetinib (MEK162) in patients with NRAS-mutant melanoma: Early encouraging clinical activity, in Journal of Clinical Oncology, vol. 32, 15 Suppl, 2014, p. 9009, DOI:10.1200/jco.2014.32.15_suppl.9009. URL consultato il 14 gennaio 2017 (archiviato dall'url originale il 7 ottobre 2015).
- ^ Wood AC, Krytska K, Ryles H, Sano R, Li N, King F, Smith T, Tuntland T, Kim S, Caponigro G, He YQ, Abstract 1000: Combination CDK4/6 and ALK inhibition demonstrates on-target synergy against neuroblastoma, in Cancer Research, vol. 74, 19 Supplemento, 2014, p. 1000, DOI:10.1158/1538-7445.AM2014-1000.
- ^ Kisqali: EPAR – Public assessment report (PDF), su ema.europa.eu, European Medicines Agency, 31 agosto 2017. URL consultato l'8 settembre 2017 (archiviato dall'url originale il 18 giugno 2018).
- ^ Slamon DJ, Fasching PA, Hurvitz S, Chia S, Crown J, Martín M, Barrios CH, Bardia A, Im SA, Yardley DA, Untch M, Huang CS, Stroyakovskiy D, Xu B, Moroose RL, Loi S, Visco F, Bee-Munteanu V, Afenjar K, Fresco R, Taran T, Chakravartty A, Zarate JP, Lteif A, Hortobagyi GN, Rationale and trial design of NATALEE: a Phase III trial of adjuvant ribociclib + endocrine therapy versus endocrine therapy alone in patients with HR+/HER2- early breast cancer, in Therapeutic Advances in Medical Oncology, vol. 15, DOI:10.1177/17588359231178125, PMC 10233570, PMID 37275963.
- ^ ESMO-Magnitude of Clinical Benefit Scale, su ESMO. URL consultato il 19 ottobre 2021.
- ^ a b Kisqali - opinion on variation to marketing authorisation, su European Medicines Agency (EMA), 18 ottobre 2024. URL consultato il 22 ottobre 2024.
- ^ Novartis Kisqali receives European Commission approval in a broad population of patients with HR+/HER2- early breast cancer at high risk of recurrence, su globenewswire.com, Novartis, 27 novembre 2024. URL consultato il marzo 2025. Ospitato su GlobeNewswire.
- ^ Tumore al seno in fase iniziale: AIFA approva approva ribociclib per ridurre il rischio di recidiva, su quotidianosanita.it, 9 marzo 2026.
- ^ Attivazione web Registro di monitoraggio KISQALI carcinoma mammario stadio iniziale, su AIFA, 9 marzo 2026. URL consultato l'11 marzo 2026.
Collegamenti esterni
[modifica | modifica wikitesto]- Immagine interattiva 3D, su JSmol.
