Progabide
Il progabide è una sostanza agonista altamente specifico del recettore per il GABA. L'agonismo si manifesta sia sui recettori GABAA che sui recettori GABAB. Si tratta di un profarmaco dell'acido gamma amino butirrico ed è dotato di attività antiepilettica ma non ha alcun effetto sulle funzioni neuroendocrine, al di fuori di un antagonismo verso l'aumento di prolattina indotto da neurolettici. Il farmaco sembra privo di effetto negativo sulla memoria e sull'attività psicomotoria.
| progabide | |
|---|---|
 | |
| Nome IUPAC | |
| 4-[(4-clorofenil)-(5-fluoro-2-idrossi-fenil)-metilidene]amminobutanammide | |
| Caratteristiche generali | |
| Formula bruta o molecolare | C17H16ClFN2O2 |
| Massa molecolare (u) | 334,772 |
| Numero CAS | |
| Numero EINECS | 263-679-4 |
| Codice ATC | N03 |
| PubChem | 44115 |
| DrugBank | DBDB00837 |
| SMILES | NC(=O)CCC\N=C(/c1ccc(Cl)cc1)\c2cc(F)ccc2O |
| Dati farmacologici | |
| Modalità di somministrazione | Orale |
| Dati farmacocinetici | |
| Biodisponibilità | 60% |
| Metabolismo | epatico |
| Emivita | 4 ore |
| Escrezione | renale |
| Indicazioni di sicurezza | |
Il progabide è una sostanza agonista altamente specifico del recettore per il GABA.[1][2] L'agonismo si manifesta sia sui recettori GABAA che sui recettori GABAB.[3][4] Si tratta di un profarmaco dell'acido gamma amino butirrico ed è dotato di attività antiepilettica[5][6] ma non ha alcun effetto sulle funzioni neuroendocrine, al di fuori di un antagonismo verso l'aumento di prolattina indotto da neurolettici. Il farmaco sembra privo di effetto negativo sulla memoria e sull'attività psicomotoria.
Farmacocinetica
[modifica | modifica wikitesto]Dopo la somministrazione orale il farmaco è bene assorbito dal tratto gastrointestinale e subisce il metabolismo di primo passaggio. Il progabide ha una biodisponibilità di circa il 60%.[7] Si caratterizza per un forte legame alle proteine plasmatiche (95%). I picchi di concentrazione plasmatica si ottengono a circa 1 e 6 ore dalla somministrazione, a seconda della forma farmaceutica. L'emivita del progabide è di 3-4 ore e quella del metabolita principale è di 8-10 ore. Il farmaco viene ampiamente metabolizzato per idrolisi del gruppo amidico al corrispondente acido carbossilico, che è ancora biologicamente attivo. L'eliminazione avviene prevalentemente per via renale. I metaboliti liberi e coniugati riscontrabili nelle urine vi impartiscono una colorazione gialla.[8] Il progabide penetra rapidamente nel sistema nervoso centrale (SNC) raggiungendo livelli plasmatici doppi rispetto a quelli ematici. Il farmaco può essere riscontrato anche nel cordone ombelicale e nel latte materno, ma in concentrazioni inferiori rispetto a quelle ematiche della madre.
Tossicità
[modifica | modifica wikitesto]La DL50 nel topo è di 900 mg/kg per via intraperitoneale
Usi clinici
[modifica | modifica wikitesto]Il progabide, da solo o in associazione,[9][10][11] è riservato ai soggetti affetti da epilessia resistente ad altri tipi di terapia.[12][13][14]
Il farmaco trova quindi impiego nei seguenti tipi di epilessia: gli accessi generalizzati idiopatici come le crisi tonico-cloniche (grande male) o miocloniche, gli accessi generalizzati sintomatici, come la sindrome di West, la sindrome di Lennox-Gastaut e le epilessie miocloniche specifiche. È stato anche impiegato negli accessi parziali con crisi a sintomatologia semplice e/o complessa.[15]
Il progabide è stato studiato per molte malattie oltre all'epilessia, con efficacia variabile. Fra queste si ricorda la malattia di Parkinson, la schizofrenia, la depressione clinica, i disturbi d'ansia, l'emiballismo,[16] la sindrome delle gambe senza riposo,[17] la spasticità,[18][19] il tremore essenziale.[20][21][22]
Effetti collaterali ed indesiderati
[modifica | modifica wikitesto]Nei primi mesi di trattamento si possono manifestare disturbi epatici che talvolta progrediscono a ittero, encefalopatia, epatite e persino morte. In alcuni soggetti possono comparire, specie all'inizio del trattamento, sonnolenza, problemi gastrointestinali, vertigini e astenia, che generalmente spariscono in 2-3 settimane. Quando il trattamento viene effettuato con dosi molto elevate possono verificarsi irritabilità ed eccitabilità.
Controindicazioni
[modifica | modifica wikitesto]Il progabide è controindicato in soggetti affetti da epatopatie acute o croniche e durante l'allattamento. In gravidanza deve essere usato solo dopo aver attentamente valutato il rapporto rischio effetto/beneficio.
I pazienti dovrebbero essere sottoposti a regolare controllo della funzionalità epatica, particolarmente nei primi 6 mesi di terapia e comunque durante tutta la sua durata. Le dosi dovrebbero essere ridotte del 50% nei pazienti affetti da alterazioni della funzionalità renale.
Dosi terapeutiche
[modifica | modifica wikitesto]Il farmaco viene somministrato per via orale. La dose iniziale è di 300 mg tre volte al giorno, da aumentare ad intervalli di 2-3 giorni fino a 25–35 mg/kg suddivise in 3-4 assunzioni. Nei bambini la dose iniziale è la medesima ma possono essere raggiunte dosi di mantenimento più elevate, corrispondenti a 35–45 mg/kg al giorno.
Sovradosaggio
[modifica | modifica wikitesto]In caso di intossicazione acuta il quadro clinico può comprendere disturbi dello stato di vigilanza con o senza coma, stato di calma più o meno profonda, ipotonia muscolare, senza che siano coinvolte le funzioni cardiaca e respiratoria. Nei soggetti intossicati è consigliabile procedere alla lavanda gastrica ed instaurare le normali procedure di supporto.
Interazioni
[modifica | modifica wikitesto]Il progabide può indurre aumento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina e fenobarbital.[23][24]
Note
[modifica | modifica wikitesto]- ^ P. Worms, H. Depoortere; A. Durand; PL. Morselli; KG. Lloyd; G. Bartholini, gamma-Aminobutyric acid (GABA) receptor stimulation. I. Neuropharmacological profiles of progabide (SL 76002) and SL 75102, with emphasis on their anticonvulsant spectra., in J Pharmacol Exp Ther, vol. 220, n. 3, Mar 1982, pp. 660-71, PMID 6278129.
- ^ GH. Fromm, CF. Terrence; AS. Chattha, Comparison of progabide with other antiepileptic and GABAergic drugs., in Epilepsia, vol. 26, n. 6, pp. 672-81, PMID 3000759.
- ^ A. Agmo, RG. Paredes; L. Sierra; I. Garcés, The inhibitory effects on sexual behavior and ambulatory activity of the mixed GABAA/GABAB agonist progabide are differentially blocked by GABA receptor antagonists., in Psychopharmacology (Berl), vol. 129, n. 1, Jan 1997, pp. 27-34, PMID 9122360.
- ^ K. Sato, K. Morimoto; M. Okamoto; Y. Nakamura; S. Otsuki; M. Sato, An analysis of anticonvulsant actions of GABA agonists (progabide and baclofen) in the kindling model of epilepsy., in Epilepsy Res, vol. 5, n. 2, Mar 1990, pp. 117-24, PMID 2158438.
- ^ KG. Lloyd, C. Munari; P. Worms; L. Bossi; PL. Morselli, Indications for the use of gamma-aminobutyric acid (GABA)-agonists in convulsant disorders., in Prog Clin Biol Res, vol. 124, 1983, pp. 285-97, PMID 6410408.
- ^ KJ. Bergmann, Progabide: a new GABA-mimetic agent in clinical use., in Clin Neuropharmacol, vol. 8, n. 1, 1985, pp. 13-26, PMID 2983890.
- ^ I. Johno, BT. Ludwick; RH. Levy, Pharmacokinetic profile of progabide, a new gamma-aminobutyric acid-mimetic drug, in rhesus monkey., in J Pharm Sci, vol. 71, n. 6, Jun 1982, pp. 633-6, PMID 7097524.
- ^ I. Johno, M. Bialer; SA. Nickelson; RH. Levy, Disposition of progabide and valproic acid following intraperitoneal administration in rhesus monkey., in Epilepsia, vol. 25, n. 5, Oct 1984, pp. 578-85, PMID 6434296.
- ^ EG. de Pasquet, A. Scaramelli; MP. de Cáceres; C. L'Héritier; S. Feldman; R. Santana; J. Aguilar; B. Musch; PL. Morselli, Double-blind, placebo-controlled, cross-over trial of progabide as add-on therapy in epileptic patients., in Epilepsia, vol. 32, n. 1, pp. 133-9, PMID 1985823.
- ^ D. Schmidt, Progabide as an add-on drug for epilepsy refractory to high dose antiepileptic drug therapy., in Neurosci Lett, vol. 47, n. 3, Jun 1984, pp. 357-60, PMID 6382068.
- ^ D. Schmidt, K. Utech, Progabide for refractory partial epilepsy: a controlled add-on trial., in Neurology, vol. 36, n. 2, Feb 1986, pp. 217-21, PMID 3511402.
- ^ JM. Martínez-Lage, L. Bossi; G. Morales; E. Martínez Vila; B. Orofiamma; C. Viteri, Progabide treatment in severe epilepsy: a double-blind cross-over trial versus placebo., in Epilepsia, vol. 25, n. 5, Oct 1984, pp. 586-93, PMID 6383790.
- ^ P. Loiseau, L. Bossi; M. Guyot; B. Orofiamma; PL. Morselli, Double-blind crossover trial of progabide versus placebo in severe epilepsies., in Epilepsia, vol. 24, n. 6, Dec 1983, pp. 703-15, PMID 6357772.
- ^ P. Crawford, D. Chadwick, A comparative study of progabide, valproate, and placebo as add-on therapy in patients with refractory epilepsy., in J Neurol Neurosurg Psychiatry, vol. 49, n. 11, Nov 1986, pp. 1251-7, PMID 3098923.
- ^ M. Dam, L. Gram; A. Philbert; BS. Hansen; BB. Lyon; JM. Christensen; HR. Angelo, Progabide: a controlled trial in partial epilepsy., in Epilepsia, vol. 24, n. 2, Apr 1983, pp. 127-34, PMID 6403342.
- ^ M. Gonce, J. Schoenen; M. Charlier; PJ. Delwaide, Successful treatment of hemiballismus with progabide, a new GABA-mimetic agent., in J Neurol, vol. 229, n. 2, 1983, pp. 121-4, PMID 6190997.
- ^ P. Bovier, H. Hilleret; R. Tissot, [Progabide treatment of a case of the syndrome of painful legs and moving toes]., in Rev Neurol (Paris), vol. 141, n. 5, 1985, pp. 422-4, PMID 2996110.
- ^ K. Mondrup, E. Pedersen, The clinical effect of the GABA-agonist, progabide, on spasticity., in Acta Neurol Scand, vol. 69, n. 4, Apr 1984, pp. 200-6, PMID 6377802.
- ^ K. Mondrup, E. Pedersen, The effect of the GABA-agonist, progabide, on stretch and flexor reflexes and on voluntary power in spastic patients., in Acta Neurol Scand, vol. 69, n. 4, Apr 1984, pp. 191-9, PMID 6377801.
- ^ JM. Ferrara, C. Kenney; AL. Davidson; L. Shinawi; AM. Kissel; J. Jankovic, Efficacy and tolerability of pregabalin in essential tremor: a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial., in J Neurol Sci, vol. 285, n. 1-2, Oct 2009, pp. 195-7, DOI:10.1016/j.jns.2009.06.044, PMID 19631949.
- ^ K. Mondrup, E. Dupont; E. Pedersen, The effect of the GABA-agonist, progabide, on benign essential tremor. A controlled clinical trial., in Acta Neurol Scand, vol. 68, n. 4, Oct 1983, pp. 248-52, PMID 6362317.
- ^ WC. Koller, F. Rubino; S. Gupta, Pharmacologic probe with progabide of GABA mechanisms in essential tremor., in Arch Neurol, vol. 44, n. 9, Sep 1987, pp. 905-6, PMID 3619708.
- ^ G. Bianchetti, P. Padovani; JP. Thénot; JF. Thiercelin; PL. Morselli, Pharmacokinetic interactions of progabide with other antiepileptic drugs., in Epilepsia, vol. 28, n. 1, pp. 68-73, PMID 3098557.
- ^ RC. Brundage, JC. Cloyd; IE. Leppik; NM. Graves; TE. Welty, Effect of progabide on serum phenytoin and carbamazepine concentrations., in Clin Neuropharmacol, vol. 10, n. 6, Dec 1987, pp. 545-54, PMID 3427561.
Altri progetti
[modifica | modifica wikitesto]
Wikimedia Commons contiene immagini o altri file su Progabide
