CD28

Antigene CD28
Gene
HUGO	CD28 MGC138290, Tp44
Locus	Chr. 2 q33
Proteina
OMIM	186760
UniProt	P10747
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Il CD28 è il membro fondatore di una sottofamiglia di molecole co-stimolatorie caratterizzate da un dominio extracellulare variabile simile all'immunoglobulina. Altri membri della sottofamiglia includono ICOS, CTLA-4, PD-1, PD1H e BTLA.^[1]

La scoperta del recettore delle cellule T (TCR) all'inizio degli anni '80 ha stimolato gli sforzi per lo studio di come il riconoscimento dell'antigene si traduca nell'attivazione delle cellule T. Si è presto scoperto che l'interazione con il TCR non era sufficiente per l'attivazione completa delle cellule T, ma era necessario un secondo segnale. Infatti, i primi lavori di Jenkins, Schwartz e altri hanno dimostrato che il solo legame del TCR induceva anergia o mancata responsività delle cellule T, e che il "segnale co-stimolatorio" necessario che preveniva la mancata responsività delle cellule T dopo il legame del TCR era presente sulle cellule B e sui monociti.^[2][3]

Questi sforzi hanno portato alla scoperta nel 1986 che un anticorpo monoclonale (mAb) contro CD28, allora chiamato Tp44, che poteva sostituire le cellule non T nel fornire un secondo segnale, se combinato con stimoli TCR immobilizzati, per indurre l'attivazione di cellule T umane primarie e di cellule di Jurkat.^[4][5][6]

CD28 e CTLA4 sono altamente omologhi.^[7] Il CD28 è una proteina di 220 amminoacidi, espressa sulla superficie cellulare come un omodimero glicosilato e legato da ponti disolfuro di 44 kDa. I membri della famiglia CD28 condividono una serie di caratteristiche comuni. Questi recettori sono costituiti da domini appaiati della superfamiglia delle immunoglobuline (IgSF) di tipo V, attaccati a singoli domini transmembrana e domini citoplasmatici che contengono motivi di segnalazione critici.^[8]

I ligandi di CD28 e CTLA4, CD80 e CD86, sono costituiti da singoli domini IgSF di tipo V e C1. L'interazione di questi recettori co-stimolatori con il ligando è mediata attraverso il motivo MYPPPY all'interno dei domini V-set del recettore.^[9][10] CTLA4 e CD28 condividono anse altamente simili analoghe a CDR3, così come residui d'interfaccia nei filamenti C ed F.^[11][12]

All'interno del complesso CD28-CD80, le due molecole di CD80 convergono in modo che i loro domini prossimali alla membrana si scontrino stericamente, nonostante l'accessibilità di entrambi i siti di legame del ligando su CD28.^[9][13] L'interazione di CD28 con il suo ligando avvia eventi di trasduzione del segnale che dipendono da specifiche associazioni di proteine con la coda citoplasmatica di CD28.^[14]

Pur non avendo attività enzimatica intrinseca, la coda citoplasmatica di 41 amminoacidi del CD28 umano contiene motivi di segnalazione a base di tirosina altamente conservati che vengono fosforilati in risposta alla stimolazione del TCR o di CD28, e legano bersagli con domini SH2 in modo fosfotirosina-dipendente. Le sequenze ricche di prolina all'interno della coda citoplasmatica legano anche proteine contenenti domini SH3. In particolare, il motivo YMNM prossimo alla membrana e il motivo PYAP distale hanno dimostrato di formare complessi con diverse chinasi e proteine adattatrici, con alcune proteine in grado di legarsi a uno o entrambi i motivi tramite interazioni con domini SH2 e/o SH3.^[15]

Questi motivi sono importanti per l'espressione del gene IL-2, che è mediata dall'attivazione CD28-dipendente dei fattori di trascrizione della famiglia NFAT, AP-1 e NF-κB.^[16][17][18] Ulteriori siti per la fosforilazione e l'ubiquitinazione si trovano all'interno del dominio citoplasmatico, ma il risultato funzionale della modificazione post-traduzionale di questi siti non è chiaro.^[14]

Il motivo YXXM prossimale alla membrana è condiviso da CD28, CTLA-4 e ICOS, ed è un sito di consenso per la subunità p85 della PI3K.^[19][20] Oltre alla metionina in posizione +3 della sequenza YMNM, che conferisce specificità per PI3K, l'asparagina in posizione +2 conferisce specificità per le proteine adattatrici GRB2 e GADS su CD28.^[21][22]

Nonostante la mutazione di entrambi questi motivi di segnalazione, nelle cellule con doppia mutazione sono state osservate risposte CD28-dipendenti residue, suggerendo che motivi aggiuntivi possono contribuire alla segnalazione di CD28.^[23][24] Una limitazione di studi su questa mutazione è che GRB2 è in grado di legarsi a entrambi questi motivi e il legame di GRB2 al motivo YMNM è conservato anche quando la tirosina è mutata.^[25]

CD28 guida processi biochimici intracellulari critici, tra cui fosforilazione e segnalazione trascrizionale, metabolismo e produzione di citochine, chemochine e segnali di sopravvivenza chiave che sono essenziali per l'espansione e la differenziazione a lungo termine delle cellule T.^[26][27] Cosa ancora più importante, il trattamento di topi con un antagonista solubile di CD28 ha indotto tolleranza antigene-specifica che ha prevenuto la progressione di malattie autoimmuni e il rigetto di trapianti d'organo.^[28]

Inoltre, negli ultimi due decenni, è stato identificato un numero crescente di molecole sulla superficie cellulare che condividono una significativa omologia con CD28 e i suoi ligandi. Pertanto, esiste un insieme sempre più complesso di interazioni in cui il singolo recettore CD28 si lega a più ligandi e i ligandi, B7-1 (CD80) e B7-2 (CD86), che a loro volta possono legare più recettori, incluso CTLA-4.^[14] CTLA4 si lega a questi ligandi con un'affinità superiore rispetto a CD28, il che consente a CTLA4 di competere con CD28 per il ligando e di sopprimere le risposte delle cellule T effettrici.^[29]

I ligandi di CD28, CD80 e CD86, divergono nei loro schemi di espressione, negli stati multimerici e nella funzionalità, aggiungendo un altro livello di complessità alla regolazione della segnalazione di CD28. CD80 è presente principalmente in forma dimera sulla superficie cellulare, mentre CD86 è monomerico.^[30]

CD86 è espresso in modo costitutivo sulle cellule presentanti l'antigene (APC) ed è rapidamente sovraregolato da stimoli innati delle APC,^[31] mentre CD80 è sovraregolato in momenti successivi.^[32] CD86 potrebbe quindi essere più importante nell'avvio delle risposte immunitarie. CD80 e CD86 sono indotti da stimoli diversi in diversi tipi cellulari e non sono intercambiabili nella funzione.^[14]

Sebbene il legame di CTLA-4 a CD80 o CD86 sia sempre più forte del legame di CD28, in competizione, CD86 ha una preferenza relativa per CD28 rispetto a CD80, che si lega molto fortemente a CTLA-4. Quindi, l'espressione sequenziale di CD86 seguita da CD80 sulle APC può funzionare per aumentare la funzione soppressiva di CTLA-4 una volta iniziata una risposta immunitaria, poiché l'interazione CTLA4-CD80 in una fase successiva di una risposta immunitaria è particolarmente forte.^[33]

Esperimenti hanno mostrato che CD28 e CTLA4 hanno effetti opposti sulla stimolazione delle cellule T: CD28 fornisce un segnale attivatorio e CTLA-4 fornisce un segnale inibitorio, che è ora considerato un checkpoint immunitario prototipico.^[34][35] ICOS, che contribuisce anch'esso all'attivazione, si lega al suo ligando B7H2 (ICOSL), che serve anche come ligando per CD28 e CTLA4 umani.^[1][36]

I ligandi principali per CD28 sono indotti dall'esposizione ad ambienti infiammatori o a pattern microbici.^[37] L'espressione basale di CD80 e CD86 è necessaria per prevenire l'autoimmunità sostenendo le popolazioni di cellule T regolatorie.^[38] Il cross-linking mediato da anticorpi di CD80 sulla superficie delle cellule T aumenta il flusso di Ca²⁺ e la produzione di interferone gamma.^[39]

Poiché CD28 favorisce il legame di ligandi monomerici, mentre CTLA4 favorisce quello di ligandi dimerici, il rapporto di CD80 e CD86 nelle forme monomeriche rispetto a quelle multimeriche può giocare un ruolo critico nel modulare la segnalazione delle cellule T influenzando l'avidità delle interazioni recettore-ligando.^[14]

Oltre alle cellule T, anche le plasmacellule esprimono CD28. I segnali di CD28 possono regolare la produzione di anticorpi da parte delle plasmacellule o la sopravvivenza delle stesse.^[40]

Il gene CD28 è composto da quattro esoni.^[8] ICOS e CD28 sono geni strettamente correlati che sono nati da un evento di duplicazione.^[37]

CD28 è espresso in modo costitutivo sulle cellule T di topo, mentre l'espressione degli altri membri della famiglia ICOS e CTLA4 è indotta dalla stimolazione del recettore delle cellule T e in risposta a citochine come l'IL-2. CD28 è espresso su circa l'80% delle cellule T CD4+ umane e il 50% delle cellule T CD8+. La proporzione di cellule T CD28 positive negli esseri umani diminuisce con l'età. Sebbene l'espressione di CD28 sia stata identificata su altre linee cellulari, comprese le cellule stromali del midollo osseo, le plasmacellule, i neutrofili e gli eosinofili, l'importanza funzionale di CD28 su queste cellule non è completamente compresa.^[41][42][43]

Queste proprietà hanno portato allo sviluppo di Abatacept e Belatacept, che sono usati clinicamente per trattare rispettivamente l'artrite reumatoide e il rigetto di trapianto d'organo.^[44][26] Al contrario, l'avvento degli agonisti di CD28 potrebbe aprire la strada a una nuova classe di attivatori immunitari per il trattamento di malattie infettive.^[14]

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