Titin
Titin (auch Connectin) ist ein etwa 3,6 Megadalton schweres, elastisches Strukturprotein, welches sich zu Filamenten (Proteinfäden) zusammensetzt. „Titin ist ein sehr großes, flexibles, myofibrilläres Protein, das Myosin mit den Z-Streifen verbindet. Seine Dehnung gilt als Beitrag zur Elastizität.“ „Das Protein, das in der Muskulatur die Funktion einer Feder ausübt, um den gedehnten Muskel in seine Ausgangslage zurückzuziehen. Titin stellt das größte bisher bekannte Protein dar.“
| Titin | ||
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| Struktur nach PDB 1bpv | ||
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Vorhandene Strukturdaten: 1bpv, 1g1c, 1h8b, 1nct, 1ncu, 1tit, 1tiu, 1tki, 1tnm, 1tnn, 1waa, 1ya5, 2a38, 2bk8, 2f8v, 2ill, 2nzi, 3lpw, 3puc, 3q5o, 3qp3, 3knb | ||
| Eigenschaften des menschlichen Proteins | ||
| Masse/Länge Primärstruktur | 34.350 Aminosäuren | |
| Isoformen | 8 | |
| Bezeichner | ||
| Gen-Name | TTN | |
| Externe IDs | ||
| Enzymklassifikation | ||
| EC, Kategorie | 2.7.11.1, Transferasen | |
| Vorkommen | ||
| Übergeordnetes Taxon | Euteleostomi | |
| Orthologe | ||
| Mensch | Maus | |
| Entrez | 7273 | 22138 |
| Ensembl | ENSG00000155657 | ENSMUSG00000051747 |
| UniProt | Q8WZ42 | |
| Refseq (mRNA) | NM_003319 | NM_011652 |
| Refseq (Protein) | NP_003310 | NP_035782 |
| Genlocus | Chr 2: 178.52 – 178.81 Mb | Chr 2: 76.51 – 76.64 Mb |
| PubMed-Suche | 7273 | 22138
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Titin (auch Connectin) ist ein etwa 3,6 Megadalton schweres, elastisches Strukturprotein, welches sich zu Filamenten (Proteinfäden) zusammensetzt.
„Titin ist ein sehr großes, flexibles, myofibrilläres Protein, das Myosin mit den Z-Streifen verbindet. Seine Dehnung gilt als Beitrag zur Elastizität.“[1] „Das Protein, das in der Muskulatur die Funktion einer Feder ausübt, um den gedehnten Muskel in seine Ausgangslage zurückzuziehen. Titin stellt das größte bisher bekannte Protein dar.“[2][3]
Physiologie
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Das humane Titin besteht aus ca. 34.000 Aminosäuren[4] und hat 320 Proteindomänen und ist damit das größte bekannte menschliche Protein;[A. 1] es wird jedoch bei zellulären Organismen durch einige Toxin-synthetisierenden Enzyme (sog. PKZILLAs) der „Oder-Alge“ Prymnesium parvum übertroffen, insbesondere durch PKZILLA-1.
Es ist ein Teil des Sarkomers, der kleinsten funktionellen Einheit in der quergestreiften Muskulatur. Die Aufgabe des Titins im Sarkomer ist, die Myosinköpfe zwischen den Aktinfilamenten zu zentrieren und den kontraktilen Apparat nach der Dehnung zurückzustellen. Anschaulich beschrieben wirkt es wie ein großes Gummiband in unseren Muskeln.[5][6].
Vorkommen
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Das Titinfilament ist gemeinsam mit dem Aktinfilament über Alpha-Aktinin mit der Z-Scheibe mechanisch verbunden. Diese Bindung ist relativ schwach und gut regulierbar, eine notwendige Voraussetzung für den ungehinderten Kontraktionsvorgang. Zusätzlich bindet es im Bereich der Z-Scheibe an Telethonin (T-Cap). Im Bereich des A-Bandes ist es mit seinem steifen Carboxylende mit der M-Scheibe verbunden.[7]
Im Bereich des I-Bandes ist das lange Polypeptid elastisch und kann gedehnt werden. Der Aufbau des Titin unterscheidet sich in Skelett- und Herzmuskulatur, womit die geringere Dehnbarkeit des kardialen Sarkomers erklärt werden kann.
An der Muskelkontraktion ist das Titinfilament nicht beteiligt, es sorgt für die Elastizität und Stabilität des Muskels und bestimmt die Kontraktionsgeschwindigkeit in wesentlichem Maße mit. Außerdem ist das Titin verantwortlich für die Ruhespannung des Muskels und wird daher auch oft in Diskussionen um Sinn oder Unsinn des Dehnens angeführt.
Forschungsgeschichte
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Während des größten Teils des vergangenen Jahrhunderts war die Existenz von Titin, dem größten Protein im menschlichen Körper, unbekannt, obwohl es nach heutigen Erkenntnissen das dritthäufigste Muskelprotein nach Myosin und Aktin ist. Berechnungen ergeben, dass es bei einem erwachsenen Mann 400 Gramm des Körpergewichts ausmacht. Die Theorien zur Muskelkontraktion basierten auf den damals bekannten Molekülen, insbesondere auf Aktin und Myosin. Es dauerte mehrere Jahrzehnte, bis das Vorhandensein von Titin im Sarkomer allgemein akzeptiert wurde.
Die Geschichte von Titin begann Ende der siebziger Jahre. 1977 isolierten Koscak Maruyama und Mitarbeiter ein elastisches Protein aus Muskelfasern, das sie Connectin nannten.[8] Es stellte sich heraus, dass dieses Protein größer ist als alle bislang bekannten Muskeleiweiße. Paradoxerweise wurde es gerade auf Grund seiner Größe lange Zeit übersehen: Das Protein hat in den üblichen Gel-Elektrophoresen eine zu geringe Mobilität und kann nicht nachgewiesen werden; erst wenn man extrem dünne Gele verwendet, wird es auf dem Gel sichtbar.
Zwei Jahre später identifizierten Kuan Wang und Mitarbeiter auf einem Elektrophoresegel eine Dublettenbande, die einem hochmolekularen, elastischen Protein entsprach, das sie Titin nannten.[9][10]
Siegfried Labeit isolierte 1990 einen partiellen cDNA-Klon von Titin. 1995 bestimmten Labeit und Bernhard Kolmerer die cDNA-Sequenz des menschlichen kardialen Titins und zeigten, dass in verschiedenen Muskeln Isoformen des Protein existieren, die sich erheblich in ihrer Größe unterscheiden. So besitzt die kardiale Titinisoform eine Masse von ungefähr 3 MDa, während das Titin des Musculus soleus ungefähr 3,7 MDa aufweist. Dieser enorme Größenunterschied basiert auf unterschiedlich langen I-Band-Titin-Bereichen dieser Muskeln. Labeit und Kollegen bestimmten 2001 die vollständige Sequenz des menschlichen Titin-Gens.
Genomik
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Das menschliche Gen, das für Titin kodiert, befindet sich auf dem langen Arm von Chromosom 2 und enthält 363 Exons, die zusammen für 38.138 Reste (4200 kDa) kodieren. Innerhalb des Gens befindet sich eine große Anzahl von PEVK-Exons (Prolin-Glutaminsäure-Valin-Lysin–reiche Exons) mit einer Länge von 84 bis 99 Nukleotiden, die für konservierte 28 bis 33 Restmotive kodieren, die Struktureinheiten der Titin-PEVK-Feder darstellen können. Die Anzahl der PEVK-Motive im Titin-Gen scheint im Laufe der Evolution zugenommen zu haben, wodurch sich offenbar die genomische Region, die für die Eigenschaften der Titin-Feder verantwortlich ist, verändert hat.[11]
Anmerkungen
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Literatur
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]- Franziska Rudolph, Judith Hüttemeister, Katharina da Silva Lopes, René Jüttner, Lily Yu, Nora Bergmann, Dhana Friedrich, Stephan Preibisch, Eva Wagner, Stephan E. Lehnart, Carol C. Gregorio, Michael Gotthardt: Resolving titin’s lifecycle and the spatial organization of protein turnover in mouse cardiomyocytes. In: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Band 116, Nummer 50, 2019, S. 25126–25136. (Abstract)
Einzelnachweise
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]- ↑ Joseph Loscalzo, Peter Libby, Calum A. MacRae: Biologische Grundlagen des kardiovaskulären Systems. In: Tinsley Randolph Harrison: Harrisons Innere Medizin. 20. Auflage. Georg Thieme Verlag, Berlin 2020, ISBN 978-3-13-243524-7, Band 2, S. 2060 f.
- ↑ Die Zeit: Das Lexikon in 20 Bänden. Zeitverlag, 14. Band, Hamburg 2005, ISBN 3-411-17574-5, S. 569.
- ↑ Joseph Loscalzo: Approach to the Patient with Possible Cardiovascular Disease. In: Tisley Randolph Harrisson: Harrison's Principles of Internal Medicine. 21. Auflage, McGraw-Hill, New York / Chicago / San Francisco / Athen / London / Madrid / Mexiko City / Neu Delhi / Mailand / Singapur / Sydney / Toronto 2022, Band 2, ISBN 978-1-264-26848-1, S. 1797–1799.
- ↑ ProtParam: TITIN_HUMAN (Q8WZ42), web.expasy.org, abgerufen am 17. März 2018.
- ↑ Marco Grison, Ulrich Merkel, Julius Kostan, Kristina Djinović-Carugo, Matthias Rief: α-Actinin / titin interaction: A dynamic and mechanically stable cluster of bonds in the muscle Z-disk. In: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Jahrgang 114, Nummer 5 vom 31. Januar 2017, S. 1015–1020.
- ↑ Jenna A. Monroy, Krysta L. Powers, Leslie A. Gilmore, Theodore A. Uyeno, Stan L. Lindstedt, Kiisa C. Nishikawa: What Is the Role of Titin in Active Muscle? In: Exercise and Sport Sciences Reviews. Jahrgang 40, April 2012, Nummer 2, S. 73–78. DOI:10.1097/JES.0b013e31824580c6
- ↑ Stefan Silbernagel, Agamemnon Despopoulos: Taschenatlas Physiologie. 8. Auflage. Thieme, Stuttgart 2012, ISBN 978-3-13-567708-8, S. 64.
- ↑ Koscak Maruyama, S. Matsubara, R. Natori, Y. Nonomura, S. Kimura: Connectin, an elastic protein of muscle. Characterization and Function. In: Journal of Biochemistry. Band 82, Nr. 2, August 1977, S. 317–337, PMID 914784 (oxfordjournals.org).
- ↑ Kuan Wang, Janela McClure, Ann Tu: Titin: major myofibrillar components of striated muscle. In: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Band 76, Nummer 8, August 1979, S. 3698–3702. PMID 291034, PMC 383900 (freier Volltext), doi:10.1073/pnas.76.8.3698.
- ↑ Koscak Maruyama: Connectin, an elastic protein of striated muscle. In: Biophysical Chemistry. Band 50, Nr. 1–2, Mai 1994, S. 73–85. PMID 8011942, doi:10.1016/0301-4622(94)85021-6.
- ↑ Marie-Louise Bang, Thomas Centner, Friderike Fornoff, Adam J. Geach, Michael Gotthardt, Mark McNabb, Christian C. Witt, Dietmar Labeit, Carol C. Gregorio, Henk Granzier, Siegfried Labeit: The complete gene sequence of titin, expression of an unusual approximately 700-kDa titin isoform, and its interaction with obscurin identify a novel Z-line to I-band linking system. In: Circulation Research. Band 89, Nummer 11, November 2001, S. 1065–1072. doi:10.1161/hh2301.100981. PMID 11717165.