Programmed Cell Death Protein 1

Programmed cell death protein 1
[[Datei:|250x200px|Programmed cell death protein 1]]
Andere Namen	PD-1, CD279
Vorhandene Strukturdaten: PDB 2M2D, PDB 3RRQ, PDB 4ZQK
Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur	288 Aminosäuren, 31.647 Da
Bezeichner
Externe IDs	GeneCards: PDCD1 OMIM: 600244 UniProt Q15116
Vorkommen
Homologie-Familie	Hovergen
Orthologe (Mensch)
Entrez	5133
Ensembl	ENSG00000188389
UniProt	Q15116
Refseq (mRNA)	NM_005018.2
Refseq (Protein)	NP_005009.2
PubMed-Suche	5133

Programmed cell death protein 1 oder PD-1-Molekül, kurz PD-1, ist ein Oberflächenprotein aus der Immunglobulin-Superfamilie und beteiligt an der Hemmung der Immunantwort.

PD-1 ist der Rezeptor für PD-L1^[1] mit einer Dissoziationskonstante von 8 µM^[2] sowie von PD-L2. Es ist glykosyliert.

Eine Bindung von PD-L1 an PD-1 hemmt die Immunantwort durch Einleitung der Genexpression von Interleukin-10 in Monozyten.^[3] Weiterhin hemmt es die Phosphorylierung von ZAP70^[4] und fördert die Genexpression der Ubiquitinligase CBL-b.^[5]

In persistenten Infektionen von LCMV und HIV wird eine verstärkte Genexpression von PD-1 in CD8-positiven T-Zellen (synonym zytotoxische T-Zelle) beobachtet.^[6] Die verstärkte Aktivierung von PD-1 durch PD-L1 wird als an der Anergie der zytotoxischen T-Zellen beteiligt vermutet.^[6]

Die Konzentration an PD-L1 wird auch vor einer Verwendung von Antikörpern gegen PD-1 im Rahmen einer Krebsimmuntherapie untersucht,^[7] wobei nicht alle anti-PD1-sensitiven Tumoren PD-L1 bilden und teilweise trotzdem auf eine Krebsimmuntherapie gegen PD-1 ansprechen.^[8] Die zur Krebsimmuntherapie eingesetzten therapeutischen Antikörper und Immun-Checkpoint-Inhibitoren Nivolumab und Pembrolizumab binden an PD-1 und hemmen die PD-1-Aktivierung durch PD-L1.^[9][10] Beim nichtoperablen und bereits Tochtergeschwülste bildenden Melanom sind gegen das PD-1-Molekül gerichtete Antikörper Behandlungsstandard. Bei Melanomen mit niedriger oder fehlender PD-L1-Expression ist eine Kombination von Nivolumab und Ipilimumab besser wirksam als eine anti-PD-1-Monotherapie, aber häufiger mit schweren unerwünschten immunologischen Wirkungen verbunden.^[11]

Eine Hemmung von PD-1 wird zur Behandlung von chronischen Infektionskrankheiten wie Tuberkulose und HIV untersucht.^[12][13]

• MeSH Programmed Cell Death Protein 1

1. ↑ H. Dong, G. Zhu, K. Tamada, L. Chen: B7-H1, a third member of the B7 family, co-stimulates T-cell proliferation and interleukin-10 secretion. In: Nature medicine. Band 5, Nummer 12, Dezember 1999, S. 1365–1369, doi:10.1038/70932, PMID 10581077.
2. ↑ Yoshiyuki Yamaguchi: Immunotherapy of Cancer. Springer, 2016, ISBN 978-4-431-55031-0, S. 286.
3. ↑ E. A. Said, F. P. Dupuy, L. Trautmann, Y. Zhang, Y. Shi, M. El-Far, B. J. Hill, A. Noto, P. Ancuta, Y. Peretz, S. G. Fonseca, J. Van Grevenynghe, M. R. Boulassel, J. Bruneau, N. H. Shoukry, J. P. Routy, D. C. Douek, E. K. Haddad, R. P. Sekaly: Programmed death-1-induced interleukin-10 production by monocytes impairs CD4+ T cell activation during HIV infection. In: Nature medicine. Band 16, Nummer 4, April 2010, S. 452–459, doi:10.1038/nm.2106, PMID 20208540, PMC 4229134 (freier Volltext).
4. ↑ K. A. Sheppard, L. J. Fitz, J. M. Lee, C. Benander, J. A. George, J. Wooters, Y. Qiu, J. M. Jussif, L. L. Carter, C. R. Wood, D. Chaudhary: PD-1 inhibits T-cell receptor induced phosphorylation of the ZAP70/CD3zeta signalosome and downstream signaling to PKCtheta. In: FEBS letters. Band 574, Nummer 1–3, September 2004, S. 37–41, doi:10.1016/j.febslet.2004.07.083, PMID 15358536.
5. ↑ K. Karwacz, C. Bricogne, D. MacDonald, F. Arce, C. L. Bennett, M. Collins, D. Escors: PD-L1 co-stimulation contributes to ligand-induced T cell receptor down-modulation on CD8+ T cells. In: EMBO molecular medicine. Band 3, Nummer 10, Oktober 2011, S. 581–592, doi:10.1002/emmm.201100165, PMID 21739608, PMC 3191120 (freier Volltext).
6. ↑ ^{a b} Waun Ki Hong: Holland-Frei Cancer Medicine 8. PMPH-USA, 2010, ISBN 978-1-60795-014-1, S. 185.
7. ↑ A. Ribas, S. Hu-Lieskovan: What does PD-L1 positive or negative mean? In: The Journal of experimental medicine. Band 213, Nummer 13, Dezember 2016, S. 2835–2840, doi:10.1084/jem.20161462, PMID 27903604, PMC 5154949 (freier Volltext).
8. ↑ Shuren Zhang: Progress in Cancer Immunotherapy. Springer, 2016, ISBN 978-94-017-7555-7, S. 37.
9. ↑ David Kerr: Immunotherapy for Gastrointestinal Cancer. Springer, 2017, ISBN 978-3-319-43063-8, S. 129.
10. ↑ M. K. Callahan, M. A. Postow, J. D. Wolchok: Targeting T Cell Co-receptors for Cancer Therapy. In: Immunity. Band 44, Nummer 5, Mai 2016, S. 1069–1078, doi:10.1016/j.immuni.2016.04.023, PMID 27192570.
11. ↑ Patrick Terheyden, Angela Krackhardt, Thomas Eigentler: Systemtherapie des Melanoms. Einsatz von Immuncheckpoint-Inhibitoren und Hemmung von intrazellulärer Signaltransduktion. In: Deutsches Ärzteblatt. Band 116, Heft 29 f., (22. Juli) 2019, S. 497–504, insbesondere S. 503.
12. ↑ M. Rao, D. Valentini, E. Dodoo, A. Zumla, M. Maeurer: Anti-PD-1/PD-L1 therapy for infectious diseases: learning from the cancer paradigm. In: International journal of infectious diseases : IJID : official publication of the International Society for Infectious Diseases. Band 56, März 2017, S. 221–228, doi:10.1016/j.ijid.2017.01.028, PMID 28163164.
13. ↑ V. Velu, R. D. Shetty, M. Larsson, E. M. Shankar: Role of PD-1 co-inhibitory pathway in HIV infection and potential therapeutic options. In: Retrovirology. Band 12, Februar 2015, S. 14, doi:10.1186/s12977-015-0144-x, PMID 25756928, PMC 4340294 (freier Volltext).